圖 1 薄層液基細(xì)胞學(xué)技術(shù)檢測見腦脊液中存在惡性細(xì)胞，細(xì)胞散在分布，圓形，體積較大，深染，胞核大，可見核仁，核漿比較大，周圍可見淋巴細(xì)胞巴氏染色×400；圖 2 腹部增強 CT 掃描 2a、2b 可見胃小彎至幽門胃壁明顯增厚，不規(guī)則隆起，增強掃描明顯強化 (箭頭所示)2c 腹主動脈旁可見腫大淋巴結(jié)融合成團(tuán) (箭頭所示) ；圖 3 胃鏡活檢病理：腫瘤組織呈腺樣結(jié)構(gòu)，有黏液分泌的腺體，部分腫瘤細(xì)胞呈印戒細(xì)胞樣 HE×100；圖 4 腹部增強 CT 掃描：肝右葉新發(fā)類圓形低密度病灶 (箭頭所示)，直徑約 1 cm，病灶周圍稍有環(huán)形強化圖 5 腹部增強 CT 掃描：肝轉(zhuǎn)移灶消失；胃部原發(fā)灶消失，未見異常強化，腹腔內(nèi)及腹膜后腫大淋巴結(jié)消失
患者男，67 歲。入院前 2 周無誘因出現(xiàn)間斷耳鳴，伴陣發(fā)性頭部脹痛，癥狀逐漸加重；5 d 來出現(xiàn)惡心、嘔吐 (非噴射性)，入我院神經(jīng)科。曾于當(dāng)?shù)夭轭^部 CT 示多發(fā)腔隙性腦梗死。既往史：慢性支氣管炎 10 余年。入院體檢：血壓 130／90 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，呼吸 16 次／min，心率 70 次／min；神清，反應(yīng)略遲鈍；粗測聽力下降，余顱神經(jīng)未見異常；四肢活動正常，病理征陰性；無頸項強直，Kernig 征陰性。
入院后查頭部磁共振成像 (MRI)：腔隙性腦梗死，未見占位病變，增強掃描無異常強化。入院診斷：腦梗死。給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)治療。癥狀無緩解，頭痛、嘔吐明顯加重，出現(xiàn)頸項強直。入院第 4 天行腰穿檢查：腦脊液壓力 >400 mm H20(1 mm H20=0．0098 kPa)，無色透明，蛋白 0．77／L，白細(xì)胞 150×106／L，葡萄糖 3．2 mmol／L。腦脊液腫瘤標(biāo)志物檢查：CAl9-9>1000．00 kU／L，癌胚抗原 (CEA)34．38μg／L。
腦脊液病毒抗體 (巨細(xì)胞病毒、EB 病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒)、梅毒螺旋體抗體、結(jié)核分枝桿菌抗體、一般細(xì)菌涂片、結(jié)核分枝桿菌涂片、墨汁染色均陰性。腦脊液液基細(xì)胞學(xué)檢查找到惡性細(xì)胞 (圖 1)。血清腫瘤標(biāo)志物：CA72-4 為 83．95 kU／L，CA19-9>1000．00kU／L，CEA 108．60μg／L。胸部 CT 未見占位病變。全腹 CT 平掃 + 增強：胃小彎占位病變，增強掃描明顯強化；腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大 (圖 2)。診斷：惡性腫瘤腦膜轉(zhuǎn)移；胃占位；Kamofsky 功能狀態(tài)評分 (KPS 評分)20 分。
患者轉(zhuǎn)入腫瘤中心放療科。給予脫水、降顱壓對癥支持治療。治療方案：腰穿鞘內(nèi)注射 (后文簡稱鞘注) 化療甲氨蝶呤(MTX)15 mg+ 地塞米松 5 mg，每周 1 次連續(xù) 8 周；鞘注化療第 2 天，給予全腦放療，采用直線加速器 6MV X 線兩野平行對穿照射，Dt40Gy／次，20 次，共 4 周。第 2 周行鞘注化療時測腦脊液壓力為 260 mm H20；腦脊液 CA19-9 為 307．10kU／L，CEA 10．77μg／L，較前明顯降低。
治療 2 周后患者頭痛等癥狀完全緩解，進(jìn)一步行胃鏡檢查見：胃體中部小彎、胃角延至胃竇幽門前區(qū)見不規(guī)則潰瘍型腫物?；顧z病理：低分化黏液腺癌，少量印戒細(xì)胞 (圖 3)。補充臨床診斷：胃癌 (Ⅳ期)。治療 3 周后，患者肝功能異常。復(fù)查全腹 CT 示：肝臟多發(fā)病灶，符合轉(zhuǎn)移瘤影像表現(xiàn) (圖 4)?；颊咄瓿扇X放療及 4 周期鞘注化療，除脫發(fā)及放射性耳道反應(yīng)外，無其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生。
繼續(xù)每周 1 次鞘注化療，同時開始全身化療?；煼桨福鹤仙即?175 mg／m2，第 1 天；卡培他濱 2．5 g·m ·d，第 1-14 天；3 周為 1 個周期。鞘注化療 8 次后，復(fù)查腦脊液腫瘤標(biāo)志物：CA19-9 為 15．6 kU／L，CEA 為 0.2μg／L；仍可見少量異型細(xì)胞。鞘注化療頻率改為每月 1 次維持。4 周期全身化療后復(fù)查腹部 CT：肝轉(zhuǎn)移灶、胃原發(fā)灶、腹腔及腹膜后腫大淋巴結(jié)消失 (圖 5)。
血清腫瘤標(biāo)志物：CA72-4 為 5．59 kU／L，CA19．9 為 48．37 kU／L，CEA 為 5．47μg／L。隨后給予替吉奧膠囊 60 mg 2 次／d 口服化療，連續(xù) 28 d 維持治療 1 個周期。停止進(jìn)一步治療，共行維持鞘內(nèi)化療 3 次。治療后患者遺留聽力減弱，記憶力、反應(yīng)能力較前稍差，KPS 評分 70 分。隨訪至第 14 個月，患者出現(xiàn)雙下肢活動笨拙，智力明顯下降。復(fù)查腹部 CT 示肝臟新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶、腹膜后淋巴結(jié)腫大，頭部 MRI 檢查患者不配合。由明確診斷至今已 15 個月，仍在隨訪中。
討論
胃癌多以局部癥狀起病，易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)、肝及腹腔種植轉(zhuǎn)移，較少侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腦膜轉(zhuǎn)移是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的一種特殊類型，有報道胃癌腦膜轉(zhuǎn)移僅占全部胃癌的 0．06％，以腦膜轉(zhuǎn)移為主要臨床表現(xiàn)起病的胃癌極罕見。本病治療效果不理想，預(yù)后極差，生存時間多不超過 2～4 個月；病理類型主要為低分化腺癌，多有印戒細(xì)胞癌成分。診斷主要依靠胃癌病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及腦脊液檢查，其中腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查往往起到關(guān)鍵作用。
由于整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)暴露在腫瘤細(xì)胞刺激下，故需要以化療為主的全中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療，配合局部放射治療。盡管全身化療藥物可通過遭到破壞的血腦屏障，對本病治療有效，但由于腦膜轉(zhuǎn)移患者一般狀態(tài)差，往往難以耐受全身化療。鞘內(nèi)化療是本病的主要治療手段。近年來，盡管干擾素 d、拓?fù)涮婵?、依托泊甙等藥物被試驗用于鞘?nèi)給藥，但較經(jīng)典藥物 MTX 未見優(yōu)勢。
MTX 仍是臨床上最為常用且有效的治療實體瘤腦膜轉(zhuǎn)移的鞘內(nèi)化療藥物。成人腦脊液總量為 100～150 ml，每次鞘注 MTX 10～15 mg，每周 1～2 次給藥，腦脊液中即可達(dá)到有效的細(xì)胞毒性殺傷濃度。鞘注糖皮質(zhì)激素可有效降低化療所致的神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用及化學(xué)性腦膜炎發(fā)生率。
既往臨床多采用鞘內(nèi)化療、放療及全身化療分段或單一手段治療本病，效果不佳。分析療效不佳的原因包括：(1) 由于血腦屏障阻礙，全身化療藥物難以進(jìn)入腦脊液；(2) 腫瘤細(xì)胞漂浮于腦脊液中，未形成瘤結(jié)節(jié)及血液供應(yīng)，靜脈化療難以起效；(3) 放療時，漂浮的腫瘤細(xì)胞漏出照射區(qū)；(4) 患者多伴有腦脊液循環(huán)障礙，鞘注藥物彌散不均；(5) 腫瘤細(xì)胞易聚集于腦溝回等腦脊液流通緩慢的區(qū)域，此處鞘注化療藥物彌散差；(6) 腦膜轉(zhuǎn)移多為經(jīng)過一系列治療后的中晚期患者，腫瘤細(xì)胞可能具有一定治療耐受性。
考慮以上因素，我們對本例患者采取鞘內(nèi)化療同步放療，取得了良好效果，無嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生?；颊咄瓿深^部 4 周放療同步 4 次鞘內(nèi)化療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，隨后給予全身化療。
根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng) (NCCN) 指南及其中國版，晚期胃癌化療一線方案為紫杉類、氟尿嘧啶類及鉑類的聯(lián)合治療；對于老年及體質(zhì)較弱患者建議采用以上 2 種藥物聯(lián)合。因此，我們選擇了紫杉醇 + 卡培他濱的化療方案，患者耐受性良好，無明顯藥物不良反應(yīng)發(fā)生，影像學(xué)評估達(dá)到完全緩解。
胃癌腦膜轉(zhuǎn)移患者多短期內(nèi)死于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展，治療尚無標(biāo)準(zhǔn)方案，需要更多的臨床研究進(jìn)行探索。本例患者采取鞘注化療同步全腦放療，聯(lián)合全身化療，取得了良好療效，值得臨床借鑒。分析其優(yōu)勢可能在于：(1)MTX 為抗代謝類抗腫瘤藥，屬細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于 s 期細(xì)胞；放療對于 G2 期及 M 期細(xì)胞敏感，G1 末期較敏感，S 期耐受。放療同步 MTX 化療，協(xié)同作用于不同細(xì)胞周期敏感時相，有可能提高抗腫瘤效果。(2)MTX 對放療具有增敏作用。
(3) 較放療、鞘內(nèi)化療分段治療，可縮短總治療時間；原有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善后，可盡早行全身化療，適用于同時伴有顱外病灶患者的綜合治療。(4) 全腦放療后，血腦屏障打開，可提高全身化療藥物在腦脊液中的濃度。考慮同步治療的毒性反應(yīng)可能增大，我們降低了鞘注化療密度 (每周 1 次)，也采取了單次 2Gy 的常規(guī)分割放療模式。盡管隨訪期中出現(xiàn)慢性神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但患者無癌癥相關(guān)疼痛發(fā)生，總體生活質(zhì)量較高，且生存期得到明顯延長。
