NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用，不顯示腫瘤殺傷的特異性和MHC限制性。目前，基于NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來。
撰文：執(zhí)筆小黑
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自上世紀初威廉·科利教授第一次嘗試使用免疫療法（利用病毒來激活免疫系統(tǒng)治療腫瘤）來對抗癌癥，到如今獲批上市的CAR-T細胞療法和PD-1/PD-L1抑制劑，免疫治療正越來越多的得到人們的認可。
在這個過程中，特異性的免疫細胞治療得到了廣泛的研究，包括DC細胞療法、T細胞療法、CAR-T細胞療法、免疫檢查點抑制劑療法等等，都深度影響到臨床治療的格局。除了特異性免疫之外，非特異性免疫也成為人們關(guān)注的重點，兩相結(jié)合，或許才可以更好地發(fā)揮免疫治療的作用。
于是，人們漸將目光轉(zhuǎn)移到更大的免疫系統(tǒng)中，其中脫穎而出的細胞，就是NK細胞。NK細胞是人體抗癌的第一道防線。因為NK細胞可以在早期找到并殺滅癌細胞，這得益于NK細胞獨特的識別機制。
圖1.Natural Killer cell—NK 細胞
眾所周知，變異的癌細胞會產(chǎn)生對應(yīng)的蛋白，而這些蛋白大部分情況下是正常細胞沒有的。這些蛋白質(zhì)就成了癌細胞的標(biāo)志，當(dāng)他們被MHC-I 類分子呈現(xiàn)在細胞表面，人體的DC細胞、巨噬細胞、T細胞都可以進行識別，這樣就可以殺死癌細胞。
圖2.MHC-1對NK細胞的抑制作用
對于正常的細胞而言，他們表達足夠量的MHC-I 類分子，就會降低NK細胞的活性，從而避免自己被誤殺。但是癌細胞選擇降低，無法抑制NK細胞就會被殺滅。
所以，NK細胞的基本功能就是——消滅具有主要組織相容性復(fù)合物（MHC;也稱為人白細胞抗原（HLA））的 I 類分子的表達減少或缺失的細胞，這就是抗癌第一道防線的真面目。
NK細胞需要發(fā)揮作用，則要經(jīng)過2個階段。第一個階段，NK細胞獲得自己的功能——拿到自己的上崗證（第一階段稱之為“許可”）。沒有上崗證的NK細胞是不能工作的。
當(dāng)MHC-I 類分子下調(diào)的時候，NK細胞就會開啟殺滅作用，這就和NK細胞內(nèi)的抑制因素相關(guān)，這個抑制NK細胞功能的物質(zhì)名稱的縮寫是KIR（抑制性殺傷細胞免疫球蛋白樣受體）。
NK細胞不斷地在人體內(nèi)巡邏，尋找自己對口的工作——尋找該被消滅的變異的細胞，包括癌細胞。當(dāng)他遇到癌細胞的時候，就會發(fā)現(xiàn)自己的KIR開始降低，自己被激活啦！這個時候，NK細胞工作，他會迅速地增殖，最多可以擴增16倍。NK細胞工作的時候，可以很快消滅在萌芽狀態(tài)的癌細胞。
正是因為這種特殊的機制，使得NK細胞成為抗癌的第一道防線，也使得其成為免疫細胞治療中一顆冉冉升起的新星。
作為抗癌的第一道防線，NK細胞已經(jīng)成為免疫治療臨床試驗中重要的一環(huán)，早在2000年，研究就已經(jīng)證實小鼠癌癥的發(fā)生和NK細胞自身的缺陷有關(guān)。這為后續(xù)的研究奠定了基礎(chǔ)。
此后在2013年，對超過3500名癌癥患者長達11年的隨訪中，確定NK細胞的活性越好和更好的癌癥治療效果以及更低的癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)。不論是在胃癌、神經(jīng)母細胞瘤還是結(jié)直腸癌患者群體中，都有相同的觀察結(jié)果。
因此，隨著NK細胞在抗腫瘤方面的探索愈發(fā)深入，越來越多的臨床研究者希望了解NK細胞是如何對抗腫瘤的。當(dāng)然，由于NK細胞抗癌的普遍性，所以近年來NK細胞用于治療癌癥的種類也愈發(fā)多樣化。這也使得NK細胞療法很可能會像PD-1/PD-L1抑制劑一樣，在未來成為廣譜抗癌藥的一種。
下表是正在進行的NK細胞臨床試驗：
圖3.目前正在進行的NK細胞臨床試驗
在最新的研究中，NK細胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療，包括：血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在這些研究中，都取得了不錯的治療效果，包括在19例的AML患者接受輸注后有5名癌癥患者獲得緩解。
圖3.NK細胞和其他免疫細胞的聯(lián)系（圖片來源：NK cells for cancer immunotherapy）
但是單純來看的話，NK細胞的治療效果并沒有達到特別理想的程度。因此在原始的NK細胞回輸?shù)那闆r下，研究人員制造了一種更加強大的治療手段，這就是CAR-NK細胞療法。就像CAR-T細胞療法，CAR-NK細胞同樣是給NK細胞加裝了對應(yīng)的癌細胞靶向的嵌合抗原受體（CAR），幫助NK細胞更精準的找到腫瘤細胞。
由于，CAR-NK細胞是在CAR-T細胞療法相對成熟之后，逐漸發(fā)展起來的，所以，CAR-NK細胞的CAR的構(gòu)造，相對來說也更加成熟——同樣在基礎(chǔ)的基礎(chǔ)上加強NK細胞的活性，另一方面則是降低NK細胞受到的抑制。
圖4.增強NK細胞活性的方法（圖片來源：NK cells for cancer immunotherapy）
除此之外，和CAR-T細胞一樣，NK細胞也可以分為自體的NK細胞和異體的NK細胞。那么NK細胞是否可以使用異體細胞回輸呢？這也同樣面臨免疫排斥的風(fēng)險。雖然我們知道，免疫排斥主要是有T細胞來進行識別，但是NK細胞可能會加劇免疫細胞排斥（對于癌癥患者來說，如果需要輸注異體的NK細胞，則需要清除掉體內(nèi)原有的T細胞）。
已經(jīng)有實驗證明：將NK細胞和T細胞一同輸注到實體腫瘤部位，可以引起廣泛有效的免疫反應(yīng)，NK 細胞分泌的物質(zhì)（主要為 IFNγ） 會增加腫瘤細胞中MHC-I 類分子的表達，并且這種作用可以和免疫檢查點抑制劑相結(jié)合，更好地發(fā)揮抗腫瘤作用。
從目前來看，NK細胞療法包括CAR-NK細胞療法都將占據(jù)未來癌癥免疫治療的重要一角，其將成為未來免疫治療聯(lián)合治療的重要一環(huán)。
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