摘 要：丹參Salvia miltiorrhiza是一味臨床常用的具有活血化瘀功效的中藥。丹參有著廣泛的藥理作用，臨床主要用于月經不調、心悸失眠及各種心血管疾病，尤其是心絞痛和心肌梗死等疾病的治療。丹參化學成分是其發(fā)揮藥理作用的重要物質基礎，綜述了丹參化學成分及其藥理作用的國內外研究進展，分析丹參研究現(xiàn)狀及研究方向，為其進一步開發(fā)利用提供一定的參考。
化合物。本文對丹參化學成分及藥理作用研究成果進行了綜述，對其研究現(xiàn)狀與研究方向進行了分析，為其進一步研究與開發(fā)提供一定參考。
1 化學成分
丹參中含多種化學成分，主要分為2大類：一類是以丹參酮型二萜為主的二萜類脂溶性成分，另一類是以酚酸為主的水溶性成分。此外，還有含氮類化合物、內酯類化合物，以及多糖、黃酮、甾體、三萜等成分。
1.1 萜類化合物
1.1.1 二萜類化合物 丹參中二萜類成分的研究始于20世紀30年代。1934年，日本學者中尾萬三從丹參中提取得到3種化合物，分別為丹參酮I（tanshinone I）、丹參酮II（tanshinone II）、丹參酮III（tanshinone III）[3]。從此開啟了丹參化學成分研究的大門。1941年，瀧浦潔[4]發(fā)現(xiàn)丹參酮II實際是丹參酮IIA（tanshinoneIIA）以及丹參酮IIB（tanshinone IIB）的混合物，丹參酮III是丹參酮IIA、丹參酮IIB和隱丹參酮（cryptotanshinone）的混合物。迄今，從丹參中分離得到此類化合物達70多種，化合物名稱見表1。
1.1.2 其他萜類成分 除了常見的二萜類成分，丹參中還有其他萜類成分，見表2。
1.2 酚酸類成分
丹參中含有的酚酸類成分多是由苯丙素類結構縮合而成，具有良好的抗氧化活性。1979年，姚俊嚴等[38]從丹參中分離得到原兒茶醛（protocatechualdehyde），具有增加冠脈血流量的作用。次年，張德成等[39]從丹參中分離得到D-( )-β- (3,4-二羥基苯基)乳酸，命名為丹參素（tanshinol），又名丹參酸甲，具有耐缺氧等顯著藥理活性。由于酚酸類成分的良好藥理活性，國內外學者相繼開始研究丹參的水溶性成分。1981年，陳政雄等[40]首先從丹參中分離得到丹參酸乙（丹酚酸B）和丹參酸丙。隨后，Li等[41]研究了丹參中水溶性成分，分離鑒定了一系列丹酚酸類化合物salvianolicacids A、B、C、D、E、F、G，并提出了這些化合物可能的生源途徑。目前，從丹參中分離得到的酚酸類化合物達20多種（表3）。
1.3 含氮類化合物
salvianan具有一定的細胞毒活性。2001年，Choi等
1.4 內酯類化合物
1986年，Lou等[36]發(fā)現(xiàn)了1個二萜內酯，命名為丹參內酯（tanshinlactone）。Don等[26]發(fā)現(xiàn)了具有內酯結構的化合物salviamone。丹參中的內酯類化合物見表5。
1.5 其他類化合物
丹參中尚含有多糖類、黃酮類、甾體類、菲醌類等成分。Liu等[55]利用陰離子交換色譜法和凝膠過濾色譜法從丹參中提取分離到多糖組分SMP-W1，總糖和糖醛酸質量分數(shù)分別為96.9%和0.12%，主要由甘露糖、鼠李糖、阿拉伯糖、葡萄糖和半乳糖組成，物質的量比為2.14∶2.35∶1.27∶0.99∶1.11。Wang等[56]采用DEAE-52纖維素色譜法和SephadexTMG-100葡聚糖凝膠色譜法從丹參104，總糖和糖醛酸質量分數(shù)分別為91.67%和13.14%，GC分析表明，SMPA由半乳糖、葡萄糖、鼠李糖、甘露糖和葡萄糖醛酸組成，物質的量比為2.14∶1.42∶1.16∶2.15∶1。其他類化合物見表6。
2 藥理作用
2.1 對心血管系統(tǒng)作用
2.1.1 心肌保護作用 細胞實驗證明，以丹參酮IIA為主的丹參提取物具有一定的雌激素樣作用，其可通過雌激素受體介導激活蛋白激酶B（Akt）并抑制Leu27IGF-II誘導的心肌細胞中胰島素樣生長因子II（IGF-II）受體信號激活的細胞凋亡作用，表明該提取物可作為潛在的雌激素受體調節(jié)劑（SERM）用于預防心肌細胞凋亡和心血管疾病的治療，而不會增加患乳腺癌的風險[57]。此外，動物實驗發(fā)現(xiàn)，丹酚酸A可以通過激活細胞外信號調節(jié)激酶1/2（ERK1/2）和抑制Jun激酶（JNK）在心肌缺血再灌注（IR）期間發(fā)揮抗細胞凋亡作用，初步闡釋了其心肌保護作用機制[58]。
2.1.2 抗凝血及抗血小板聚集 我國學者[59]在20世紀80年代研究了7種同屬不同種的丹參注射液，發(fā)現(xiàn)均具有抗凝血作用；并發(fā)現(xiàn)復方丹參注射液中，起抗凝作用的為丹參；從丹參中提取的丹參素、丹參酮和原兒茶醛均有抗凝血作用，以丹參酮作用最強。Maione等[60]通過體內外實驗研究了丹參酮IIA對血小板功能及其與各種血小板活化途徑的相互作用的影響，結果表明其主要通過ERK-2信號通路抑制血小板活化，以濃度依賴方式（0.5～50 μmol/L）選擇性抑制可逆二磷酸腺苷（ADP，3 μmol/L）誘導的大鼠血小板聚集，對ADP（10 μmol/L）和膠原蛋白（10 μg/mL）誘導的不可逆刺激的活性較低。該研究表明，丹參酮IIA是潛在的改善血液微循環(huán)預防腦血管疾病的有效藥物。此外，該團隊[61]還通過藥理學和計算機綜合研究方式闡釋了丹參另一種成分隱丹參酮也能夠以濃度依賴方式抑制大鼠血小板聚集，并且其還具有G-蛋白（Gi）偶聯(lián)的血小板ADP受體（P2Y12）拮抗作用。
2.1.3 抗動脈粥樣硬化（AS） 低密度脂蛋白的氧化修飾是AS發(fā)生的一個重要原因。研究表明[62]，丹參中水溶性成分丹酚酸A可有效地抑制Cu2 誘導的人血清低密度脂蛋白的氧化。Meng等[63]研究發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可以通過抑制炎癥過程 [如調控調節(jié)性T細胞（Tregs）和細胞因子水平] 來緩解高脂肪飲食加維生素D3注射誘導的AS。此外，體內外實驗研究了丹酚酸A對AS的作用機制，結果表明丹酚酸A在AS中的保護作用機制與抑制氧化應激和炎癥反應以及改善內皮功能障礙密切相關[64]。
2.1.4 調血脂 高脂血癥是AS和相關心血管疾病的一個危險因素。動物實驗研究表明[65]，丹參提取物制劑丹紅注射液具有明顯的調血脂作用，已廣泛應用于心血管疾病的治療。Lim等[66]通過高脂飲食建立高脂血癥小鼠模型，研究丹參甲醇提取物（SRme）的調血脂機制，發(fā)現(xiàn)SRme主要通過抑制血清三酰甘油水平升高，改善高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的高脂血癥，該研究還初步推測了幾種治療高脂血癥的分子靶標蛋白，如Mcm蛋白。此外，Jia等[67]通過體內實驗評估了丹參酮IIA對高脂血癥大鼠肝臟脂質代謝的調節(jié)和潛在的分子機制，發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可減輕高脂血癥大鼠肝臟中的脂質沉積，并能夠調節(jié)microR-33a和甾醇調控元件結合蛋白-2/ Kexin樣前轉化酶枯草桿菌蛋白酶9（SREBP-2/ Pcsk9）信號通路蛋白的表達。
2.1.5 降血壓 Wang等[68]通過單次sc野百合堿（MCT，60 mg/kg）建立大鼠肺動脈高壓（PH）模型，然后將低、高劑量（4.6、14 g/kg）的丹參水提物（AESM）口服給予PH大鼠21 d，結果表明AESM可以改善大鼠MCT誘導的PH進展。另外研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸A可以通過激活II型骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體（BMPRII）-Smad途徑并抑制細胞凋亡來改善MCT誘導的PH大鼠的肺動脈重塑，表明丹酚酸A可能對PH高風險患者具有治療潛力[69]。Zhang等[70]還發(fā)現(xiàn)丹參素可通過抑制缺氧誘導的肺動脈平滑肌細胞增殖來改善大鼠缺氧性Smad3通路有關。因此，丹參素是缺氧性肺動脈高壓的潛在治療藥物。
2.1.6 改善腦損傷 腦動脈血栓的形成是缺血性腦損傷的主要發(fā)病原因。Guo等[71]通過大腦中動脈梗死誘發(fā)腦缺血大鼠模型，評估丹參素鈉（SDSS）對IR損傷的神經保護作用，發(fā)現(xiàn)SDSS對腦IR損傷具有明顯的神經保護作用，該作用機制可能與SDSS激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）/Akt信號通路抑制細胞凋亡有關。此外，Zhang等[72]發(fā)現(xiàn)丹酚酸A可以通過抗炎作用和對基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的抑制作用來保護血腦屏障，從而實現(xiàn)對大鼠腦IR損傷的保護作用。
2.2 抗炎
丹參及其提取物均被證實有非常好的抗炎效果[54,73-77]。Xu等[73]研究發(fā)現(xiàn)丹參可以通過抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路來減輕兔骨關節(jié)炎的損傷。Liu等[74]從丹參中提取出9種已知的酚酸類成分，并對其抗炎活性及其機制進行研究，發(fā)現(xiàn)9種酚酸類化合物均呈現(xiàn)出較強抗炎活性，抗炎機制與Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB信號通路有關。該研究表明酚酸可能是丹參用于治療與炎癥相關的血管疾病的有效成分。此外，Gao等[75]利用大孔吸附樹脂和動態(tài)軸向壓縮（DAC）系統(tǒng)的半制備HPLC同時分離和純化二氫丹參酮、丹參酮I、隱丹參酮和丹參酮IIA等多種脂溶性成分，再采用不同濃度醇溶液（0、45%、90%）對95%乙醇丹參提取物進行分級洗脫，并對以上成分和提取物進行體內外抗炎活性評價，發(fā)現(xiàn)90%乙醇部位（TTS，總丹參酮質量分數(shù)97%）體外抗炎活性最好，動物實驗結果顯示TTS可顯著抑制二甲苯誘導的耳水腫并減輕脂多糖（LPS）誘導的小鼠膿毒性死亡和急性腎損傷。
2.3 抗腫瘤
文獻報道[78]顯示，丹參多糖能夠誘導LoVo細胞凋亡，阻止細胞周期進入S期，并提高細胞內活性氧壓力，可作為天然抗癌劑應用于抗腫瘤臨床研究。體外實驗研究發(fā)現(xiàn)，隱丹參酮可以激活Caspase級聯(lián)反應誘導卵巢癌A2780細胞凋亡，顯著抑制MMP-2和MMP-9的表達，影響A2780細胞的遷移和侵襲，還能以劑量依賴方式增強A2780細胞對順鉑的敏感性[79]。此外，Cao等[80]研究發(fā)現(xiàn)二氫丹參酮可通過調節(jié)Caspase和細胞色素C誘導細胞凋亡，抑制膠質瘤細胞的增殖。該研究表明，二氫丹參酮可作為膠質瘤患者的潛在治療藥物。研究人員還發(fā)現(xiàn)，丹參可以延長前列腺癌患者生存率，其成分二氫丹參酮I可以通過抑制單核細胞趨化因子-2/信號傳導及轉錄激活蛋白（CCL2/STAT3）軸來中斷前列腺癌細胞和巨噬細胞之間的串擾，從而抑制前列腺癌細胞的遷移[81]。
2.4 抗氧化
酚羥基具有易氧化的特性，可以結合過氧化物，從而起到抗氧化作用。而丹參中的有效成分多具有酚羥基，故丹參有很好地抗氧化活性。Zhang等[49]從丹參中提取出15種化合物，并對其抗氧化活性進行評價，發(fā)現(xiàn)丹酚酸A和丹酚酸B抗氧化能力最強，還有一些化合物在低濃度下對H2O2誘導的H9c2心肌細胞凋亡具有顯著的保護作用。此外，研究[78]發(fā)現(xiàn)，丹參中多糖成分也表現(xiàn)出良好的抗氧化活性，與維生素C（VC）對比研究顯示丹參多糖能夠清除90%以上的自由基，可用于預防自由基和細胞內活性氧（ROS）引起的細胞損傷。
2.5 免疫調節(jié)
免疫系統(tǒng)是生物體防御機制，可以有效防止[55]從丹參中提取出多糖SMP-W1并在體內外研究了其抗癌和免疫調節(jié)活性，發(fā)現(xiàn)SMP-W1能夠顯著抑制腫瘤生長，增加大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，促進腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的分泌，可以開發(fā)為具有免疫調節(jié)活性的抗腫瘤劑。此外，Wang等[56]從丹參中提取的多糖組分SMPA能夠顯著刺激脾細胞增殖，促進抗炎細胞因子白細胞介素（IL-2、IL-4和IL-10）的產生，抑制促炎細胞因子（IL-6和TNF）的分泌，增強自然殺傷（NK）細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的殺傷活性，并增加胃癌大鼠巨噬細胞的吞噬功能，是一種有效的免疫調節(jié)劑。
2.6 抗纖維化
Tang等[82]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可以改善博萊霉素誘導的肺纖維化并抑制β依賴性上皮細胞向間充質細胞的轉變。丹酚酸A可以通過誘導成纖維細胞周期阻滯和促進細胞凋亡預防肺纖維化[83]。此外，丹酚酸B通過調節(jié)NF-κB/NF-κB抑制劑α（IκBα）信號通路抑制CCl4誘導的肝纖維化[84]。
2.7 腎保護作用
研究[85-86]表明，丹參水提物和醇提物均顯示出良好的腎保護作用。Jiang等[87]首次通過實驗證明丹參酮IIA可改善葉酸誘導的腎損傷小鼠的腎功能。此外，丹參還可以通過調節(jié)代謝譜和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）/ROS/ERK和TGF-β/Smad信號通路對腺嘌呤誘導的慢性腎功能衰竭起到保護作用[88]。丹酚酸A通過抑制IκB、IκB激酶（IKK）和NF-κB的磷酸化，減輕BALB/c小鼠降植烷誘導的系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎損傷[89]。
2.8 對糖尿病保護作用
Kim等[90]發(fā)現(xiàn)丹參中多種丹參酮類化合物可以抑制胰島素抵抗相關信號通路負調節(jié)因子蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）活性，是潛在的抗糖尿病候選藥物。此外，Huang等[91]研究證明丹酚酸B可以明顯改善糖尿病大鼠的高血糖癥、高脂血癥和胰島素抵抗，其作用機制可能與胰島素增敏、糖原合成及抗氧化活性等有關。
2.9 其他作用
丹參還具有鎮(zhèn)痛、抗HIV、抗?jié)冏饔?sup>[92-94]。Cao等[92]發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA可以減少蜂毒、福爾馬林和乙酸給藥所產生的傷害性反應，有效抑制大鼠內臟和軀體性炎癥疼痛。此外，丹參酮IIA還可通過氧化還原調節(jié)的蛋白激酶（AMPK）/煙酰胺磷酸核糖轉移酶（Nampt）途徑抑制Tat誘導的人類免疫缺陷病毒1型（HIV-1）反式激活[93]。Wang等[94]發(fā)現(xiàn)丹參可加強胃黏膜屏障，促進沿潰瘍邊緣的胃黏膜細胞增殖，有效促進潰瘍愈合和預防復發(fā)。
3 結語
丹參具有廣泛而復雜的藥理活性，其中的活性成分高達上百種，丹參酮類脂溶性成分主要的藥理活性為抗凝血及抗血小板聚集、調血脂、抗炎、抗腫瘤；酚酸類水溶性成分主要的藥理活性為抗氧化、抗動脈粥樣硬化、降血壓；另外丹參多糖還具有明顯的抗腫瘤和免疫調節(jié)作用。盡管丹參藥理活性眾多，但是其部分活性物質作用機制尚未被充分研究，可以借助分子生物學、網絡藥理學等現(xiàn)代手段對丹參中活性成分及其作用機制進行研究，為其臨床應用提供理論支持。
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