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今天繼續(xù)臨床免疫學檢驗的學習，今天介紹的是腫瘤標志物的相關(guān)知識，腫瘤標志物檢驗項目很多導致本文超級長（超過10000字），麻煩耐心讀下去或者收藏下來有時間再讀，應該可以作為收藏級別的文章，希望對您有所幫助，如您喜歡請關(guān)注本公眾號，如果對您有幫助請動動您發(fā)財?shù)男∈謳兔D(zhuǎn)發(fā)一下，謝謝！文字是枯燥的，忍受文字上帶來的不悅，就會帶來精神上的升華。
腫瘤標志物
腫瘤標志物(tumor markers，TM)是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成、釋放，或由機體對腫瘤細胞反應而產(chǎn)生的標志腫瘤存在和生長的一類物質(zhì)。主要包括蛋白質(zhì)、激素、酶、多胺、癌基因產(chǎn)物等。這些物質(zhì)在正常成人中不存在或者是在癌癥患者中出現(xiàn)的水平顯著高于正常人。大多數(shù)腫瘤標志物可以用免疫學的技術(shù)進行檢測。
理想的腫瘤標志物要滿足以下特征：必須由惡性腫瘤細胞產(chǎn)生，并可在血液、組織液、分泌液或腫瘤組織中檢測到；在正常組織或良性腫瘤含量較低；某一腫瘤的腫瘤標志物能在罹患該腫瘤的大多數(shù)患者中檢測出來；臨床上尚無明確腫瘤診斷之前就能檢出；腫瘤標志物的量能反映腫瘤的大??；在一定程度上能有助于預估治療效果、預測腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。
關(guān)于腫瘤標志物需要說明：現(xiàn)在實驗室常規(guī)檢查的腫瘤標志物都不是腫瘤細胞所特有的標志性物質(zhì)，其靈敏度和特異性都不是100%，所以只能用于篩查實驗發(fā)揮其重要的提示意義，但是目前腫瘤標志物檢測是早期發(fā)現(xiàn)無癥狀微灶腫瘤的唯一途徑。因為不是腫瘤細胞特異的標志物，所以腫瘤標志物檢測呈陽性不一定就是腫瘤（腫瘤標志的檢測中引起假陽性的因素很多，比如某些良性疾病、某些生理變化(如妊娠和月經(jīng))以及紅斑狼瘡、腎小球腎炎等自身免疫性疾病，腫瘤標志物多呈陽性反應），陰性也不一定就能排除腫瘤（產(chǎn)生腫瘤標志的腫瘤細胞數(shù)目少；細胞或細胞表面被封閉；機體體液中一些抗體與腫瘤標志形成免疫復合物；腫瘤組織本身血液循環(huán)差，其產(chǎn)生的腫瘤標志物不能分泌到外周血中）。所有對于腫瘤標志物的意義需要聯(lián)合或者綜合其他方法共同去確認。
那么什么樣的人需要篩查腫瘤標志物呢？目前建議40歲以上健康人群；身體出現(xiàn)了“癌癥信號”者；嚴重污染廠礦企業(yè)的從業(yè)者；長期接觸致癌物質(zhì)人群；癌癥高發(fā)區(qū)或有癌癥家族史的人群需要定期篩查腫瘤標志物。
組合名稱
組合標志物
腫瘤普查（男/女）
AFP、CEA、CA199、CA125、（PSA/CA153）
婦科腫瘤篩查
AFP、CEA、CA199、CA125、CA153、SCC
卵巢癌三項
CA125、HE4、CEA
乳腺癌三項
CA153、CEA、HER-2
消化道腫瘤六項
AFP、CEA、CA199、CA242、CA724、CA50
肝膽腫瘤六項
AFP、CEA、CA199、CA125、CA199、CA50、Ferr
胃功能四項
PGI、PGⅡ、G-17、HP
肺癌六項
CEA、NSE、CYFRA211、SCC、ProGRP、CA125
前列腺三項
PSA、FPSA、PAP
前列腺癌兩項
PSA、FPSA
8.1.胚胎抗原類腫瘤標志物
8.1.1甲胎蛋白（AFP）
8.1.1.1AFP簡介
AFP是胚胎發(fā)育中由卵黃囊和肝臟產(chǎn)生的最主要的血漿蛋白。出生后其在血漿中的含量迅速下降，通常在8-12個月后達到正常成人水平。通過母血或羊水測定孕婦的AFP含量，用于排查篩選異常發(fā)育。甲胎蛋白具有很多重要的生理功能，包括運輸功能、作為生長調(diào)節(jié)因子的雙向調(diào)節(jié)功能、免疫抑制、T淋巴細胞誘導凋亡等。
8.1.1.2AFP常見臨床意義和注意事項
AFP是診斷原發(fā)性肝癌最敏感、最特異的治療（2020年中國臨床腫瘤協(xié)會CSCO肝癌診療指南推薦甲胎蛋白升高診斷肝癌的標準為：AFP≥400ng/ml且排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤及妊娠等，高度懷疑肝癌）。
AFP顯著增高一般提示原發(fā)性肝癌，但陰性不能排除原發(fā)性肝癌。AFP在一些疾病中表達升高，包括臍疝、神經(jīng)管畸形、卵黃囊瘤和共濟失調(diào)毛細血管擴張癥等。在生殖腺胚胎癌、非精原細胞瘤、妊娠等也可導致AFP的升高。需結(jié)合AFP升高水平、動態(tài)變化、B超等檢查明確診斷。值得注意的是，約30%的肝癌患者AFP水平正常，診斷肝癌時應檢測甲胎蛋白異質(zhì)體、異常凝血酶原等。
8.1.1.3AFP在肝癌患者診治過程中的作用
AFP不僅在肝癌的診斷中起到重要的作用，其在肝癌診治的全過程中都有重要的作用。
8.1.1.3.1判斷肝癌的惡性程度：在慢性HBV感染相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者中，術(shù)前AFP水平較低的患者往往有較高的生存率。而AFP的一個亞型AFP-L3（依據(jù)與小扁豆凝集素LCA的親和力，AFP被分為三種類型：AFP-L1、AFP-L2和AFP-L3。其體內(nèi)的來源也存在差異，其中AFP-L1主要出現(xiàn)在良性的肝臟疾病中如慢性肝炎和肝硬化，AFP-L3只能由癌變的肝細胞產(chǎn)生。AFP-L3%就是總甲胎蛋白中AFP-L3異質(zhì)體所占的比例）與肝癌的一些病理學特征也密切相關(guān)，小肝癌患者中AFP-L3%的升高提示癌細胞是低分化、多發(fā)的、惡性程度也高，而且AFP-L3%越高的患者腫瘤發(fā)展越快，預后就越差。
8.1.1.3.2評價手術(shù)治療效果：在《2020版CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》中提到，對于手術(shù)治療的患者來說，大部分患者的AFP會在術(shù)后兩個月內(nèi)恢復正常，如果AFP下降速度過慢，那就需要考慮手術(shù)是否失敗。此外，患者經(jīng)切除、栓塞、消融甚至肝移植治療后，需要定期檢測AFP和AFP-L3（如果術(shù)后AFP-L3%陽性或變化不明顯，AFP陽性，提示手術(shù)不徹底，可能還存在切緣殘瘤、血管癌栓、衛(wèi)星結(jié)節(jié)或肝外轉(zhuǎn)移等。若術(shù)后AFP-L3%陰性，AFP陽性，提示手術(shù)徹底，余肝上存在肝炎或肝硬化。術(shù)后AFP-L3%和AFP均陰性，提示手術(shù)成功）。
8.1.1.3.3術(shù)后預測復發(fā)：術(shù)后AFP-L3%> 5%的肝癌患者的復發(fā)率也要高于AFP-L3%< 5％的患者。
8.1.1.3.4指導臨床用藥：在2019年，F(xiàn)DA已批準雷莫蘆單抗用于經(jīng)索拉非尼治療后且甲胎蛋白≥400 ng/mL的肝細胞癌患者，這也是FDA批準的首個生物標志物驅(qū)動的肝癌療法。
8.1.1.3.5判斷預后：腫瘤預后的判斷不是一個指標可以判斷得了的，需要綜合幾個甚至是綜合其他科室的項目共同判斷。對于原發(fā)性肝癌是預后判斷可以用AFP/TTV比值（AFP的單位是ng/ml，TTV腫瘤總體大小，單位是cm3，比值＜2提示復發(fā)幾率低）、DCP（異常凝血酶原）以及液體活檢（ctDNA、CTC和外泌體）等項目進行綜合判斷。
8.1.1.4關(guān)于甲胎蛋白診斷值400ng/mL的說明
為什么要求甲胎蛋白≥400 ng/mL呢，因為研究人員在實驗中發(fā)現(xiàn)，對于在AFP＜400 ng/mL的患者，雷莫蘆單抗實驗組和對照組的中位總生存期無明顯區(qū)別；在AFP≥400ng/mL的患者中，雷莫蘆單抗實驗組和對照組的比較，中位總生存期分別為7.8月和4.2月，效果顯著?；谏鲜鰧嶒灲Y(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)患者AFP水平對雷莫蘆單抗治療效果的影響極大，AFP≥400 ng/mL的患者更有可能在雷莫蘆單抗的治療中獲益。
8.1.2癌胚抗原（CEA）
癌胚抗原最初發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸癌及胎兒腸組織中，故名癌胚抗原，是一種廣譜腫瘤標志物，在胚胎性腫瘤、結(jié)腸、胃、肺、乳腺等腫瘤中可異常升高。其主要用于腫瘤的治療及隨訪，能對判斷預后、療效觀察、評估復發(fā)提供重要依據(jù)。
CEA臨床意義：①常見于大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌等，但吸煙、妊娠期和心血管疾病、糖尿病、非特異性結(jié)腸炎等疾病，15-53%的病人會增高。此外，血清CEA的水平與大腸癌的分期有明確關(guān)系，越晚期CEA值越高?？傊瓹EA在腺癌中增高的明顯。②97%的健康成年人血清CEA水平在2.5ng/mL以下，原發(fā)性結(jié)腸癌患者CEA增高占45-80%，其他常見腫瘤如胰腺癌、膽管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌等一般在50-70%。③良性腫瘤、炎癥和退行性疾病如結(jié)腸息肉、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎和酒精性肝硬化等CEA也有部分升高，但遠遠低于惡性腫瘤，一般小于20μg/L，當其大于20Uμg/L時提示消化道腫瘤。當腫瘤晚期時，由于腫瘤負荷較重，也會出現(xiàn)CEA增高的現(xiàn)象。
8.2蛋白類腫瘤標志物
8.2.1細胞角蛋白(CYFRA21-1)
CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段。細胞角蛋白（cytokeratins）是形成上皮細胞的結(jié)構(gòu)蛋白之一中間絲的亞單位。根據(jù)其分子量和雙向電泳中等電點的不同，可以分為20種不同類型。它們被分為兩個亞群：Ⅰ類（酸性蛋白），Ⅱ類（堿性蛋白）。細胞角蛋白是由Ⅰ類和Ⅱ類角蛋白組成的異聚合體。細胞角蛋白19（CYK-19）是一分子量約40000Da的Ⅰ類角蛋白（酸性蛋白），是角蛋白家族中最小的成員。CYK-19廣泛分布在正常組織表面，如層狀或鱗狀上皮中。在惡性上皮細胞中，激活的蛋白酶加速了細胞的降解，使得大量細胞角蛋白片段釋放入血，其可溶性片段可與兩株單克隆抗體KS19.1和BM19.21特異性結(jié)合，故稱為CYFRA21-1.CYFRA21-1分子量約30000Da。在惡性肺癌組織中，CYFRA21-1含量豐富，尤其是在肺鱗癌中有高表達。
肺炎、肺結(jié)核、支氣管炎、支氣管哮喘、肺氣腫等疾病一般不引起CYFRA21-1升高。良性肝病、腎衰竭可引起輕微升高，但很少超過10ng/ml。
CYFRA21-1的血清水平與年齡、性別、吸煙與否和妊娠等無關(guān)。
CYFRA21-1目前被認為是一種主要用于檢測肺癌的腫瘤標記物，尤其對非小細胞肺癌（NSCLC）的診斷具有重要價值。如果肺部存在不清晰的環(huán)形陰影，同時血清CYFRA21-1濃度>30ng/ml，原發(fā)性支氣管肺癌的可能性非常高。各類非小細胞肺癌陽性檢出率為70%～85%。
CYFRA21-1的血清濃度水平高低與腫瘤臨床分期正相關(guān)，也可作為肺癌手術(shù)和放化療后追蹤早期復發(fā)的有效指標。CYFRA21-1的血清高濃度水平提示疾病處于進展期和預后不良。質(zhì)量成功的標志是CYFRA21-1的血清濃度迅速下降，反之則表示病灶未完全清除。血清水平下降后又升高，則提示疾病復發(fā)。
CYFRA21-1陰性也不能排除存在肺癌的可能。CYFRA21-1對各型肺癌診斷的敏感性依次為：鱗癌>腺癌>大細胞癌>小細胞癌。
CYFRA21-1對其他腫瘤，如侵襲性膀胱癌、頭頸部、乳腺、宮頸、消化道腫瘤均有一定的陽性率。
8.2.2鐵蛋白（Fer）
機體內(nèi)一種貯存鐵的可溶性組織蛋白，正常人血清中含有少量的鐵蛋白，當急慢性肝臟損傷時鐵蛋白含量升高，有報道國內(nèi)肝癌鐵蛋白陽性率高達90%，肝癌治療有效者血清鐵蛋白水平下降，而惡化和再發(fā)者升高，持續(xù)增高者預后不良，故血清鐵蛋白測定可作為療效檢測手段之一，特別是對AFP陰性的患者有其有意義。
8.2.3組織多肽抗原（TPA）
TPA的分子量17,000-43,000，由B1、B2和C三個亞基組成，其活性主要在B1。TPA主要存在于胎盤和大部分腫瘤組織中，各種惡性腫瘤(卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝細胞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸腫瘤等)患者血清TPA的檢出率(>130U/L血清為陽性)可從20%至90%，有人認為高達80%-100%，它的存在與腫瘤發(fā)生部位、組織類型均無相關(guān)性。
升高：見于肺癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性肝炎、胰腺炎、肺炎、消化道腫瘤 另外：正常人陽性率4.7%。但有相當一部分非惡性腫瘤患者血清中有TPA存在，其陽性率約為14%-35%，以下呼吸道、肝膽及尿路感染者多見，故TPA亦非腫瘤所特有的標志。
在惡性腫瘤者中，TPA的增高往往是持續(xù)性的，因此，若進行連續(xù)監(jiān)測，常常有利于惡性腫瘤與非惡性病變的鑒別。
TPA作為一項腫瘤標志尚有以下臨床意義：腫瘤患者術(shù)前TPA增高非常顯著者，常提示預后不良，經(jīng)治療病情好轉(zhuǎn)后，TPA量再次增高，提示有腫瘤復發(fā)，與CEA同時檢測可明顯提高乳腺癌診斷的正確性，有助于惡性與非惡性乳腺病變之間的鑒別診斷。
8.3糖類腫瘤標志物（CA 的含義是癌抗原cancer antigen或是碳水化合物抗原carbohydrate antigen。Carbohydrate 直譯就是碳水化合物，不過醫(yī)生更愿意稱之為「糖」。在通行的中文文獻中，我們也把 CA199 稱為糖鏈抗原199。）
8.3.1糖基抗原-199(CA199)
8.3.1.1簡介
CA199 是一種含有唾液酸的酸性鞘糖脂，稱為神經(jīng)節(jié)苷脂。一般情況下是由 Lewis 抗原（包括 Le-a 和 Le-b）的前體物質(zhì)在一種唾液酸轉(zhuǎn)移酶和一種巖藻糖轉(zhuǎn)移酶的共同作用下形成的。正常人 CA199 的生理水平因個體基因型不同而不同。通常而言只有基因型 1～6 的個體，在相關(guān)部位發(fā)生惡性腫瘤時，才可能會有 CA199 升高，其中以基因型 1、2 的個體尤為明顯，而基因型 7～9 的個體，即使存在相關(guān)的良惡性疾病，CA199 也不會升高，因為細胞中根本就缺乏合成 CA199 的前體物質(zhì)。
8.3.1.2臨床意義
CA199作為一個腫瘤標志物的意義有些尷尬，因其在正常組織中也可分泌，并且根據(jù)基因型的不同其表現(xiàn)也各異。
8.3.1.2.1良性疾?。阂认傺?、肝炎、膽道炎癥及梗阻性疾病是CA199 升高最常見的幾種良性疾病。生理狀態(tài)下，膽汁、胰液和腸道消化液中 CA199 就維持在較高水平，這些 CA199 都是由腺體上皮細胞分泌產(chǎn)生的。當發(fā)生炎癥和梗阻時，管腔內(nèi)的液體無法正常通暢地排出，且血管通透性增加，管腔內(nèi)容物進入血管速度加劇，因此表現(xiàn)為血清 CA199 升高。而腎衰等疾病的 CA199 升高，則很可能與 CA199 無法及時地從循環(huán)中代謝清除有關(guān)系。一般情況下，良性疾病的升高值都在兩倍最高參考范圍以下。
8.3.1.2.2.惡性疾?。簮盒约膊?CA199 升高的機制與良性疾病類似。只不過，在惡性疾病發(fā)生時，腫瘤缺氧導致的細胞增生更快，產(chǎn)生的 CA199 更多，細胞破壞更嚴重，釋放入血的 CA199 總量就更大。此外，惡性疾病常常誘發(fā)新生血管形成，血管侵潤破壞，進入循環(huán)中的 CA199 會更高。這就可以理解為什么CA199不是一個腫瘤篩查的早期指標了，因為在早期CA199 釋放的增加可能并不顯著，血管的增生以及腫瘤對血管的破壞也并不明顯，這樣 CA199 在血中升高的程度也就非常有限。
8.3.1.2.3CA199在胰腺癌中的作用
首先，CA199 對于胰腺癌的診斷隨著臨界值的提高，而特異性升高，敏感性下降。其次，即便 CA199 對胰腺癌具有如此良好的診斷價值，必須清楚的是 CA199 無法用于胰腺癌的早期篩查。因為，CA199 在胰腺癌發(fā)生早期很少升高，CA199 也不無法預測胰腺癌的分期，因此無法用于評估胰腺癌患者能否手術(shù)切除。CA199 在胰腺癌中的最大作用就是用于評估胰腺癌患者的術(shù)后復發(fā)以及對術(shù)后放療化療的療效。更重要的一點是，在胰腺癌中，CA199 可能不只起到一個腫瘤標志物的作用，它還在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的生物學功能。不止一項研究揭示，CA199 和 Lewis-a 抗原在胰腺癌中起著促進腫瘤的作用 ，也有研究表明 Lewis-b 抗原過度表達對胰腺癌細胞的侵襲、粘附和轉(zhuǎn)移具有抑制作用。
8.3.2糖基抗原-125（CA125）
8.3.2.1簡介：學者Bast 對一名病理類型為卵巢漿液性乳頭狀囊腺癌病人的癌組織進行了體外培養(yǎng)，通過雜交瘤技術(shù)獲得了 166 種單克隆抗體，他依次編號為 OC 1-OC 166，OC 就是 Ovarian Cancer 的縮寫。篩查發(fā)現(xiàn)，第 125 號抗體（即 OC125）對卵巢癌細胞的敏感性和特異性都很高，是一種理想的檢測卵巢癌細胞的單克隆抗體，被其命名為癌抗原125。
8.3.2.2生理：健康人中，凡是由胚胎期體腔上皮發(fā)育而來的組織（卵巢表面上皮除外）基本都產(chǎn)生少量 CA125。此外，眼角膜和支氣管粘膜上皮也分泌 CA125。在健康人中，血 CA125 維持于較低水平。CA125 也發(fā)揮一些生理功能。比如，它可作為細胞粘液的組分，參與潤滑作用；也可作為機械屏障和粘附分子，抵御異物和感染
8.3.2.3臨床意義：CA125 在大多數(shù)病理類型為上皮性卵巢癌患者中升高，是卵巢癌的特異性標志物，輸卵管腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、胰腺癌、腸癌、乳腺癌和肺癌的CA125水平也會升高。在腫瘤轉(zhuǎn)移到腹膜、胸腺等組織時，CA125也會升高。CA125對于女性尤為重要，在卵巢腫瘤的診斷、治療、監(jiān)測、判斷愈后等方面作用顯著，是卵巢腫瘤診治過程中不可缺少的指標，同時也是非卵巢癌中的重要參考指標。非惡性腫瘤如子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎、卵巢囊腫、胰腺炎、肝炎、肝硬化等，CA125雖有不同程度升高，但陽性率較低。在妊娠和月經(jīng)期，肝腎功能不全時CA125也會升高。在卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)、宮外孕、大量腹水時也會升高。
8.3.3糖基抗原CA15-3
CA15-3是乳腺癌的最重要的特異性標志物。它是最早發(fā)現(xiàn)于乳腺癌細胞膜上的糖類抗原物質(zhì)，相對分子量為4000, 包括一個膜區(qū), 一個細胞內(nèi)區(qū)和一個富含糖基的細胞外區(qū)。乳腺癌細胞CA15-3從細胞膜上脫離并釋放到血液中, 其細胞外區(qū)的抗原決定簇能被檢測試劑中單克隆抗體特異性結(jié)合而測定。此外，在其他多種腺癌如肺癌、卵巢癌及子宮內(nèi)膜腺癌中也常有CA153的水平異常。
CA15-3主要的應用就是乳腺癌的輔助診斷、分期和判斷預后。乳腺癌患者中有30%～50%可見CAl53水平的顯著增高，所以需要CA153去聯(lián)合其他腫瘤標志物或者其他檢查項目去診斷乳腺癌。CA153對乳腺癌的分期、腫瘤的大小和淋巴結(jié)情況有關(guān)，TNM分期越晚增高越明顯，有復發(fā)或者轉(zhuǎn)移者其陽性率增高，數(shù)值也增高，當CA153＞100U/mL時考慮已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。
動態(tài)觀察CA153的變化對晚期乳腺癌的復發(fā)有較好的使用價值。其在肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者血清中也會升高，這里需要特別注意的是要排除部分妊娠引起的含量升高。
需要注意的是有些醫(yī)院區(qū)分男性和女性腫瘤標志物，其實男女都應該檢測CA153這個指標，聯(lián)合診斷對腫瘤的作用更大。
8.3.4糖基抗原-724（CA7-24）
糖類抗原CA72-4 (CA72-4)是一種由CC49和B72.3兩株單抗識別的粘蛋白樣的高分子量糖蛋白，分子量為220-400Kd。正常人血清中含量較低，在胃癌患者中有較高的陽性率，在多種惡性腫瘤疾?。òㄎ赴⒙殉舶?、結(jié)直腸癌、胰腺癌、膽囊癌等）也發(fā)現(xiàn)CA72-4的血清水平有一定陽性率。CA72-4可用于對惡性腫瘤患者進行動態(tài)監(jiān)測以輔助判斷疾病進程或治療效果，不能作為惡性腫瘤早期診斷或確診的依據(jù)。不用于普通人群的腫瘤篩查。
CA72-4作為腫瘤標志物是使用中最敏感、干擾因素最多的一個標志物。其單項升高原因有：①服用某些特定藥物：如抗痛風藥物（秋水仙堿、別嘌醇）、中成藥（復方苦參注射液、冬蟲夏草、紅金消結(jié)膠囊、暖宮片等）、非甾體類藥物(如布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛等)、服用激素類藥物、某些保健品（靈芝孢子粉、螺旋藻、金蟬花等），有的可增高超過300U/mL，停藥后復查結(jié)果降低緩慢恢復正?；蚧謴驼?。②某些良性疾?。喝缦婪矫嫜装Y(胃炎，膽汁反流，腸炎等)，痛風、胰腺炎、良性婦科疾病、系統(tǒng)性硬化癥、家族性地中海熱等等。對于有異常的結(jié)果，建議患者定期（一到兩個月）復查，動態(tài)觀察更重要。③特殊人群的CA724結(jié)果可能也會高于正常人；如孕婦人群、老年人群、透析人群、肝功能腎功能異常人群、痛風患者等。
8.3.5糖基抗原-242（CA242）
CA242是從人結(jié)直腸癌細胞系COLO205單克隆抗體發(fā)現(xiàn)的，也是一種唾液酸化的鞘糖脂抗原，和CA50共同表達。其生化本質(zhì)為唾液酸化的糖類結(jié)構(gòu)，屬于粘蛋白。在正常胰腺、結(jié)腸粘膜中存在，但表達極低。
肺癌患者血清CA242水平常明顯增高，CA242水平與臨床分期、腫塊大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且在肺腺癌時CA242水平明顯高于鱗癌及小細胞肺癌。手術(shù)治療后CA242顯著下降，復發(fā)時再次升高。CA242對肺腺癌具有一定的診斷價值，動態(tài)觀察CA242含量變化對肺癌患者病情監(jiān)測、療效評價及預后判斷具有一定的臨床意義。
血清CA242水平增高還可見于胃癌、胰腺癌、大腸癌及卵巢癌等惡性腫瘤，且血清CA242檢測有助于上述腫瘤的病情監(jiān)測、療效評價及預后判斷。在慢性結(jié)腸炎、慢性胰腺炎、膽囊炎及膽結(jié)石患者亦可有血清CA242水平的升高，但陽性率較低。
8.3.6糖基抗原50（CA50）
CA50是一種唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常組織中一般不存在，當細胞惡變時，糖基化酶被激活，造成細胞表面糖基結(jié)構(gòu)改變而成為CA50標志物。正常血<20 μg/L。
CA50是胰腺和結(jié)、直腸癌的標志物，是最常用的糖類抗原腫瘤標志物，因其廣泛存在胰腺、膽囊、肝、胃、結(jié)直腸、膀胱、子宮，它的腫瘤識別譜比CA19-9廣，因此它又是一種普遍的腫瘤標志相關(guān)抗原，而不是特指某個器官的腫瘤標志物。CA50在多種惡性腫瘤中可檢出不同的陽性率，對胰腺癌和膽囊癌的陽性檢出率居首位，占94.4%；其它依次為肝癌（88%）、卵巢與子宮癌(88%)和惡性胸水（80%）等?？捎糜谝认侔⒛懩野┑饶[瘤的早期診斷，對肝癌、胃癌、結(jié)直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價值。
值得指出的是CA50在80％AFP陰性的肝細胞癌中呈陽性結(jié)果，作為手術(shù)治療徹底與否的指標也有較大的正確性。另外，CA50對惡性胸水有很高的陽性檢出率，而良性胸水尚無陽性報道，故CA50的檢測對鑒別良、惡性胸水亦有較大的應用價值。
另有報導萎縮性胃炎患者胃液CA50的濃度與正常人比較有顯著改變。通常認為萎縮性胃炎是癌前高危期，因此CA50可作為癌前診斷指標之一。在胰腺炎、結(jié)腸炎和肺炎發(fā)病時，CA50也會升高，但隨炎癥消除而下降。
8.3.7鱗狀上皮細胞抗原（SCCA）
SCCA是從子宮頸癌轉(zhuǎn)移病灶中提取到的TA-4亞成分鱗狀上皮癌抗原。TA-4抗原是1977年由 Katat和 Torigoe首次發(fā)現(xiàn)的，來自子宮頸鱗狀上皮細胞癌組織，分子量為48kDa的糖蛋白。SCCA是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標志物。可作為子宮頸癌、肺癌、頭頸部癌的輔助診斷指標和預后監(jiān)測指標，其濃度隨病情的加重而增高，若治療有效，即下降；若監(jiān)測過程中再度升高，常提示復發(fā)和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，正常體液如汗液、唾液和其他體液內(nèi)亦可有SCCA，若標本受到此類體液的污染，甚至噴嚏亦可能污染標本而導致假陽性，故SCCA升高的標本宜作重復測定。
8.4酶類腫瘤標志物
8.4.1：前列腺特異抗原（PSA）:
PSA是一種分子量為32kD的單鏈糖蛋白，由前列腺上皮細胞分泌產(chǎn)生，它是一種酷似糜蛋白酶的絲氨酸蛋白酶。PSA的主要功能是分解精液中膠狀蛋白質(zhì)，使膠狀的精液液化，增強精子的活動性。少量的PSA可從前列腺滲漏入血。但是，血清中PSA的升高則見于前列腺的病理狀態(tài)，如前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌等。
PSA在血中有三種主要存在形式，其中二種可用免疫學方法測定，即結(jié)合型的PSA和游離的PSA。結(jié)合型的PSA與絲氨酸蛋白酶抑制劑(a1-糜蛋白酶)結(jié)合，檢測到的PSA主要為此型。游離的PSA在血清中大部分是沒有活性的，不能與絲氨酸蛋白抑制劑結(jié)合，它們或是以原形式存在，或是以斷裂的形式存在。第三種形式是與a2-巨球蛋白結(jié)合的PSA，此種PSA不能用免疫學方法測定，其原因是巨球蛋白遮蓋了PSA的抗原表位。
聯(lián)合檢驗直腸指診（DRE）和PSA可以提高早期前列腺癌的診斷率。對于接受過外科手術(shù)或其他治療的前列腺癌患者，檢測PSA對發(fā)現(xiàn)腫轉(zhuǎn)移、復發(fā)也非常有意義。治療后，如患者有持續(xù)性的PSA升高或又重新升高，提示腫殘存或復發(fā)。一般認為，血清PSA小于4.0 ng/ml為正常，PSA大于10ng/ml 則患前腺癌的危險性增加。
血清PSA濃度的增高，不能直接作為有無前列腺癌的明確證據(jù)。病理活檢是前列腺的確診依據(jù)。其他一些因素也可影響血清中PSA的水平，如患者血清中含有異性抗體，偶爾會使PSA增高。
前列腺炎癥、前列腺增生、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高，但當致病因素消除后，大約一個月可趨于正常。直腸指診后血清PSA可增高1倍，膀胱鏡檢查后可增高4倍，前列腺穿剌活檢或經(jīng)尿道前列腺電切后可增至53～57倍。正常狀態(tài)下的射精也可使PSA增高。因此對肛門指診檢查的病人，應在檢查后一周方可進行PSA檢測，前列腺活檢穿剌后至少6周才能做血PSA的檢測。
如何區(qū)分良性和惡性的PSA升高：
①fPSA：在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10 ng/ml時較大部分重疊，在這個所謂灰色區(qū)域難以根據(jù)PSA水平來區(qū)分前列腺增生和前列腺癌。PSA在血清中可以游離態(tài)和結(jié)合態(tài)的形式存在，游離PSA是指游離在血漿中不被結(jié)合那部分PSA，表示為fPSA；血清總PSA以tPSA表示。fPSA濃度在癌癥患者中低于良性增生患者。臨床上就是應用這個差異，從良前列腺增生病人中，將早期前列癌篩檢出來。應用fPSA/tPSA比值來輔助鑒別前列腺癌和良性增生獲得廣泛使用，即其比值<0.16則患前腺癌的可能性高。fPSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性較高。研究表明，fPSA水平在血清中不穩(wěn)定，fPSA/tPSA比值分布較離散，兩者相關(guān)性不顯著,難以根據(jù)fPSA/tPSA比值來篩查和診斷前列腺癌。而結(jié)合PSA（cPSA）和tPSA相關(guān)性好。前列腺操作對cPSA的影響弱于對tPSA的影響。前列腺體積對cPSA的影響也弱于對tPSA的影響。故cPSA是診斷前列腺癌的較理想指標。在tPSA<10ng/ml，cPSA/tPSA≥0.78為前列腺癌敏感性97.8%，特異性95.8%。
②PSA密度：PSA密度指血清PSA的濃度與前列腺體積的比值，前列腺的體積可用B超法測定。若發(fā)現(xiàn)一個前列腺體積不大而血清PSA水平卻是中等程度的病人，往往有前列腺癌的可能。而同樣數(shù)值的PSA對于一個前列腺體積較大的病人，這可能僅僅是良性前列腺增生。PSA密度小于或等于0.15時一般不會有惡性病變存在，但大于0.15時，患前列腺癌的危險性增高。
③PSA速度：從研究看，人隨著年齡的增加PSA每年增長小于0.75 ng/ml，一般不會患有前列腺癌。大于0.75 ng/ml則患前列腺癌的危險性增加。據(jù)研究對前列腺癌患者術(shù)前PSA增長速度在1年內(nèi)大于2ng/ml，以及前列腺癌切除或放療后提示復發(fā)的患者中，其PSA倍增時間≤3個月與死亡風險增高相關(guān)。PSA速率高于0.5 ng/ml.年的男性患前列腺癌的危險更高，應當密切隨訪。
此外，女性乳腺、子宮內(nèi)膜、胎盤、卵巢和Skene腺（類似男性前列腺）等，只是含量甚微（約<0.004ug/L），僅為男性PSA的1/1000。此外，唾液腺（如腮腺、舌下腺和下頜下腺）也會產(chǎn)生微量PSA。但是當這些位置出現(xiàn)異常的情況下也會出現(xiàn)PSA大量生成，比如乳腺癌、多囊卵巢綜合癥、女性多毛癥時也會出現(xiàn)PSA增高。
8.4.2神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）
NSE是烯醇化酶的一種同工酶。它有αβγ三個亞基，根據(jù)亞基可將烯醇化酶分為五種二聚體同工酶，二聚體是它的活性形式。α亞基主要存在肝腎等組織；β亞基主要存在骨骼肌和心?。沪脕喕饕嬖谏窠?jīng)組織。γ亞基組成的同工酶存在神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，故稱之NSE。
NSE是糖酵解途徑中的一種酶，存在細胞質(zhì)內(nèi)，是一種分子量約78000,HP4.7的酸性蛋白酶主要催化2-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)變成磷酸烯醇式丙酮酸。癌腫組織糖酵解作用加強，細胞增殖周期加快，細胞內(nèi)的NSE釋放入血增多，因此其在血清中含量增高。
它在腦組織細胞的活性最高，外周神經(jīng)和神經(jīng)分泌組織的活性水平居中，最低值見于非神經(jīng)組織、血清和脊髓液。它被發(fā)現(xiàn)在與神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中，特別是SCLC中有過量的NSE表達，導致血清中NSE明顯升高。
NSE作為神經(jīng)母細胞瘤和小細胞肺癌的標志物
小細胞肺癌（SCLC）是一種惡性程度很高的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，約占肺癌的25%-30%。它早期診斷困難，轉(zhuǎn)移早，擴散快，手術(shù)治愈率和2年生存率很低。它可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細胞特性，有過量的NSE表達，檢測SCLC陽性率可高達65%-100%，被公認可作為SCLC高特異性，高靈敏性的腫瘤標志物,而 非小細胞肺癌(NSCLC)患者并無明顯增高，故可作為SCLC與NSCLC的鑒別診斷。在對SCLC的監(jiān)測病情、療效評價及預測復發(fā)也具有重要的臨床價值。
神經(jīng)母細胞瘤是兒童中常見的實體瘤，占1-14歲兒童腫瘤的8%-10%。它起源于神經(jīng)脊，通常對它較難做出確切診斷。因為諸如橫紋肌肉瘤、Wilms腫瘤等同神經(jīng)母細胞瘤一樣，有時也是由未分化的小燕麥細胞組成。神經(jīng)母細胞瘤病人血清NSE異常增高，而Wilms瘤（腎母細胞瘤）則升高不明顯，因此可以鑒別診斷。監(jiān)測神經(jīng)母細胞瘤的病情改變，評價治療效果和預報復發(fā)。即在治療后，病情緩解時NSE活性降低，而復發(fā)時，NSE活性復又升高。這里有一點特別引人興趣，Zeltzer等人發(fā)現(xiàn)，如果患者血清NSE的初始水平低于100ng/ml，其預后良好，存活率高。反之，如果NSE初始水平高于上述數(shù)值，其預后狀況不佳，存活率明顯為低。因此，臨床中十分注意分析患者血清NSE的初始水平，對于實施分類救治方案是有重要意義的。
其它神經(jīng)內(nèi)分泌細胞腫瘤，如嗜鉻細胞瘤、黑色素瘤、胰島細胞瘤、甲狀腺髓樣癌。
樣本要求：避免溶血。因為NSE也存在RBC中，溶血影響結(jié)果。標本長時間放置（如隔夜），建議提取血清后保存。
8.5激素類腫瘤標志物
8.5.1β-HCG：是診斷滋養(yǎng)層細胞腫瘤最敏感的腫瘤標志物。生理情況下，β-HCG升高用于診斷早期妊娠。病理情況下，為滋養(yǎng)細胞腫瘤和染色體三體綜合征的診斷、鑒別診斷及判斷預后提供臨床依據(jù)。此外男性HCG增高主要見于生殖細胞瘤、睪丸癌、某些肺癌。神經(jīng)系統(tǒng)生殖細胞瘤也會出現(xiàn)HCG增高。
8.6.基因類腫瘤標志物
K-ras基因（ras突變后的產(chǎn)物可以一直處于活化狀態(tài)。在白血病，肺癌，直腸癌和胰腺癌中，k-ras突變均很常見，其中直腸癌中30%-35%患者有突變。其與腫瘤細胞的生存，增殖，遷移，擴散，血管生成均有關(guān)系）、p53基因（P53基因與人類50%的腫瘤有關(guān)，有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、腦瘤、淋巴細胞腫瘤、食道癌、肺癌、成骨 肉瘤等）、HER-2基因（在多種人類腫瘤中卻過度表達，如乳腺癌、卵巢癌、肺腺癌、原發(fā)性腎細胞癌、子宮內(nèi)膜癌等，并提示預后不良）等
8.7.其它腫瘤標志物
8.7.1腫瘤特異性生長因子TSGF：是數(shù)種國際公認的與惡性腫瘤生長相關(guān)的糖類物質(zhì)和代謝物（脂蛋白、酶、氨基酸）的統(tǒng)稱。當腫瘤產(chǎn)生時，血液中腫瘤相關(guān)物質(zhì)含量升高，是腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、術(shù)后及放、化療、轉(zhuǎn)移、復發(fā)的重要線索。臨床試驗證明，測定血清中腫瘤相關(guān)物質(zhì)的含量，將為腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、篩查，良性腫瘤的鑒別和患者病情變化的動態(tài)檢測提供有效的參考依據(jù)。
TSGF的檢測可為臨床檢驗惡性腫瘤提供一個較為理想的指標，運用現(xiàn)代生物化學分析技術(shù)，達到了快速、準確、早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的目的。根據(jù)全國數(shù)百家醫(yī)院臨床研究報告評審確定為：敏感性可以達到86%，特異性達到97%以上。通過對大量健康人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)其特異性達到99.35%。
TSGF檢測對各種惡性腫瘤早期及治療后的復發(fā)，其發(fā)現(xiàn)能力強，特別適合做人群的健康防癌檢查和對病人術(shù)后及放、化療后的早期檢測的檢測作用。與其他常見的腫瘤檢測標志物不同的是，TSGF的檢測物在腫瘤形成的早期濃度就已經(jīng)很高。
最后說一句就是：現(xiàn)在臨床中基本上沒有一個腫瘤標志物增高（不是增高很多或是說是超過醫(yī)學決定水平）可以確診腫瘤的，每一個腫瘤標志物都需要同其他的檢測項目一起去綜合判斷。聯(lián)合診斷、持續(xù)監(jiān)測加上定期體檢是對腫瘤早期診斷最好的組合。
參考文獻：臨床免疫學檢驗-人衛(wèi)；全國檢驗操作流程-第四版，百度百科、網(wǎng)絡搜索等，沒有找到出處的就沒有標注出處，如有侵權(quán)請聯(lián)系筆者進行相關(guān)處理，再次感謝所有原作者。
