自閉癥是一種廣泛性發(fā)育障礙疾病，更是一種遺傳性的大腦發(fā)育障礙疾病。這些突變的基因功能主要與突觸蛋白，翻譯調(diào)控和染色質(zhì)修飾相關(guān)。
在人類中催產(chǎn)素受體（OXTR）基因的遺傳變異引起個(gè)體社會(huì)行為的差異性。此外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明催產(chǎn)素或其受體基因發(fā)生突變后出現(xiàn)社會(huì)認(rèn)知障礙、獎(jiǎng)賞行為障礙。
先前研究發(fā)現(xiàn)主要來(lái)源于下丘腦室旁核的催產(chǎn)素（Oxytocin）通過(guò)獎(jiǎng)賞神經(jīng)環(huán)路促進(jìn)社交行為(1)，而在自閉癥的核心癥狀就是社交障礙。因此催產(chǎn)素信號(hào)是否參與自閉癥的社交行為障礙呢？
2020年8月5日瑞士巴塞爾大學(xué)的Peter Scheiffele教授在Nature雜志上發(fā)表文章揭示了在自閉癥中MNKs的抑制劑可以逆轉(zhuǎn)自閉癥中催產(chǎn)素信號(hào)障礙和社交障礙
研究人員發(fā)現(xiàn)青春期突觸粘合分子蛋白Nlgn3的敲除鼠，一種自閉癥基因模型小鼠，存在嚴(yán)重的社交障礙、社會(huì)認(rèn)知障礙。免疫原位雜交實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在VTA腦區(qū)表達(dá)催產(chǎn)素mRNA水平略升高 。
然而通過(guò)工具小鼠選擇性的促進(jìn)Nlgn3敲除鼠多巴胺神經(jīng)元的Nlgn3表達(dá)后能夠逆轉(zhuǎn)上述障礙。此外病毒特異性敲低VTA多巴胺神經(jīng)元Nlgn3或注射催產(chǎn)素受體拮抗劑后小鼠出現(xiàn)社交障礙。這些結(jié)果表明催產(chǎn)素可能真的參與自閉癥的發(fā)病。
事實(shí)上在2018年P(guān)eter Scheiffele教授就發(fā)現(xiàn)獎(jiǎng)賞系統(tǒng)腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺神經(jīng)元的突觸活動(dòng)功能異常參與自閉癥的發(fā)病。
研究人員進(jìn)一步對(duì)青春期Nlgn3敲除鼠的VTA腦區(qū)進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞粘附和mRNA轉(zhuǎn)錄功能相關(guān)的基因出現(xiàn)明顯的變化。其中轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的變化引人關(guān)注，這在之前并未發(fā)現(xiàn)過(guò)。此外，這些調(diào)控因子會(huì)引起會(huì)廣泛性的修飾神經(jīng)元蛋白，最終引起可塑性的障礙。通過(guò)免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在青春期Nlgn3敲除鼠的VTA腦區(qū)確實(shí)存在轉(zhuǎn)錄調(diào)控的紊亂。
野生型小鼠口服MNKs的抑制劑（MNKs，短期的有絲分裂原活化的蛋白激酶相互作用激酶）ETC-168后VTA腦區(qū)真核起始因子4E的磷酸化水平降低，關(guān)鍵的核糖體蛋白質(zhì)水平升高，但是在Nlgn3敲除鼠中并不存在真核起始因子4E磷酸化水平降低，也并不存在核糖體蛋白質(zhì)水平升高，也就是說(shuō)轉(zhuǎn)錄調(diào)控恢復(fù)正常。這些結(jié)果表明ETC-168可以“修復(fù)”Nlgn3敲除鼠的轉(zhuǎn)錄功能障礙。
在行為上，野生型小鼠口服ETC-168后并不影響社交行為，但是能夠有效緩解青春期Nlgn3敲除鼠的社交障礙。在電生理功能上，Nlgn3的敲除鼠的VTA腦區(qū)多巴胺神經(jīng)元的放電頻率下降，口服ETC-168后能夠逆轉(zhuǎn)這種下降。而在孵育催產(chǎn)素野生型小鼠VTA腦區(qū)多巴胺神經(jīng)元的放電頻率增加，但是對(duì)Nlgn3敲除鼠并不起作用，但是在口服ETC-168后孵育催產(chǎn)素多巴胺神經(jīng)元的放電頻率也會(huì)出現(xiàn)升高
總的來(lái)說(shuō)，本文發(fā)現(xiàn)Nlgn3敲除鼠出現(xiàn)社交障礙的同時(shí)多巴胺神經(jīng)元催產(chǎn)素信號(hào)也出現(xiàn)障礙。進(jìn)一步揭示了轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子在上述障礙中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
參考文獻(xiàn)
1.Lin W. Hung, Sophie Neuner, Jai S. Polepalli et al. Gating of socialreward by oxytocin in the ventral tegmental area. Science, 29 Sep2017, 357(6358):1406-1411, doi:10.1126/science.aan4994
發(fā)布于 2020-08-07 08:04
