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膽管是輸送膽汁的管道，連接肝臟，膽囊，以及小腸。膽管癌，即發(fā)生在肝外膽管，包括肝門(mén)區(qū)至膽總管下端的惡性腫瘤。

膽管癌發(fā)病隱匿，易侵犯周?chē)鞴?、組織和神經(jīng)，且近三十年發(fā)病率呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)。而且膽管癌缺乏有效治療手段，且預(yù)后較差，5年生存率約為5～15%，遠(yuǎn)低于肝細(xì)胞癌^[1]。因此臨床上急需新型膽管癌治療手段，今天小編帶大家了解一下目前膽管癌的治療概況及最新治療進(jìn)展。

膽管癌的傳統(tǒng)治療方法

1. 手術(shù)切除

對(duì)于膽管癌患者，傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法同其他腫瘤一樣，首要治療選擇便是手術(shù)切除。

如果腫瘤很小且僅在膽管中，則切除部分膽管。若已向肝臟，胰腺，小腸等擴(kuò)散，則應(yīng)切除部分?jǐn)U散部位。一些患者可能會(huì)在手術(shù)后接受化療或放療等輔助治療，以殺死殘留的癌細(xì)胞。

2. 放療與化療^[2]

雖然有 10% 的早期患者可以進(jìn)行根治性切除術(shù)，但大部分患者在確診時(shí)已達(dá)晚期而失去了手術(shù)的機(jī)會(huì)，因此系統(tǒng)治療是膽管癌最重要的治療手段。放射治療使用高能 X 射線或其他類(lèi)型的輻射來(lái)殺死癌細(xì)胞或阻止它們生長(zhǎng)?；熓褂盟幬锿ㄟ^(guò)殺死細(xì)胞或阻止它們分裂來(lái)阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

目前，NCCN（V5.2021）所推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是吉西他濱（Gemcitabine）聯(lián)合順鉑（cisplatin）的化療方法，這種療法的中位總生存期小于 1 年，預(yù)后不理想。

可喜的是，隨著近年來(lái)生物檢測(cè)技術(shù)的成熟，膽管癌的分子病理逐步被揭示。研究發(fā)現(xiàn)有近 40% 的患者存在潛在的可靶向的基因突變，具有靶向治療的可能。

靶向治療是一種使用藥物或其他物質(zhì)來(lái)識(shí)別和攻擊特定癌細(xì)胞的治療方法。與化療或放療相比，靶向療法對(duì)正常細(xì)胞的傷害通常較小。目前，靶向治療膽管癌逐漸嶄露頭角，部分藥物已上市或正在臨床試驗(yàn)階段，其中包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）抑制劑和異檸檬酸脫氫酶1/2（IDH1/2）抑制劑等^[3]。

1、FGFR抑制劑

FGFR 是一類(lèi)跨膜酪氨酸激酶受體，在成人體內(nèi)具有重要的生理功能，參與器官發(fā)育、血管生成、細(xì)胞增殖和遷移、抗凋亡等。而FGFR的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，因此靶向 FGFR 為 膽管癌的治療提供了一種新的治療策略 。

培米替尼（Pemigatinib）是一種FGFR1 ~ FGFR3 抑制劑，作為首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的明確用于膽管癌靶向藥，突破了膽管癌“零靶向藥物”的困境，為膽管癌的治療開(kāi)啟了新篇章！該藥于2020 年 4 月被批準(zhǔn)用于治療成人晚期膽管癌。 在關(guān)鍵性的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中^[4]，培米替尼二線治療客觀緩解率達(dá)到35.5%，疾病控制率高達(dá) 82.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，中位總生存期達(dá)21.1個(gè)月；而臨床一線標(biāo)準(zhǔn)治療（吉西他濱 + 順鉑）的中位總生存期僅為11.7個(gè)月。這樣的結(jié)果大大提高了用靶向藥物治療膽管癌的信心。

2021年， 另外兩個(gè)FGFR抑制劑靶向藥物Futibatinib 和Infigratinib獲FDA批準(zhǔn)，用于治療膽管癌。此外，目前有多個(gè)FGFR抑制劑正在臨床試驗(yàn)中，包括Derazantinib，Gunagratinib等。

2、IDH1/2抑制劑

IDH1/2 是檸檬酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，此酶的異常與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。艾伏尼布（Ivosidenib）是一種可阻斷 IDH1 基因中的特定突變的靶向治療藥，是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的IDH1抑制劑，用于IDH1突變膽管癌患者的全身治療。艾伏布尼治療膽管癌的III期臨床試驗(yàn)ClarIDHy的數(shù)據(jù)顯示，與對(duì)照組相比，Ivosidenib將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低63%，且顯著延長(zhǎng)生存期(總生存期為10.3個(gè)月，而對(duì)照組僅為7.5個(gè)月)。

目前艾伏布尼已被納入NCCN指南，作為IDH1突變型膽管癌的二線治療方案。此外，其他IDH1抑制劑，如Dasatinib，Vorasidenib等正在臨床試驗(yàn)階段。

除靶向治療外，免疫療法也是目前備受矚目的療法。治療藥物包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、過(guò)繼性T細(xì)胞治療等，部分藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，為膽管癌的治療提供了一種新的研究方向。

在一項(xiàng)納入40例晚期膽管癌患者的臨床研究中，帕博利珠單抗（K藥）用作二線治療的客觀有效率為10%，三線治療的客觀緩解率為12.5%，中位緩解時(shí)間為6.3個(gè)月，可見(jiàn)帕博利珠單抗對(duì)晚期膽管癌具有一定的治療效果。

在另一項(xiàng)評(píng)估納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合順鉑和吉西他濱化療在膽管癌患者中的安全性和耐受性的臨床一期試驗(yàn)中，中位生存期為15.4個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.2個(gè)月，從而說(shuō)明了聯(lián)合用藥在不可切除或復(fù)發(fā)性膽管癌患者中具有一定的有效性和可控的安全性^[5]。

此外，10月25日，阿斯利康宣布III期TOPAZ-1研究獲得高質(zhì)量陽(yáng)性結(jié)果，針對(duì)晚期膽管癌患者，Imfinzi（英飛凡，I藥）聯(lián)合化療的一線療法達(dá)到了臨床意義的OS顯著改善；安全性方面，Imfinzi+化療耐受性良好，與對(duì)照組具有相似的安全性，與單純化療相比，未導(dǎo)致不良事件相關(guān)的停藥率增高。從而也說(shuō)明I藥聯(lián)合化療可能是晚期膽管癌患者的一種新選擇。作為一線療法相比標(biāo)準(zhǔn)治療方案實(shí)現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義上的OS顯著改善。

以培米替尼為代表的靶向藥物已經(jīng)在膽管癌的精準(zhǔn)治療中取得了較好的進(jìn)展，可以預(yù)見(jiàn)，分子伴隨診斷與靶向治療的結(jié)合是未來(lái)膽管癌精準(zhǔn)治療的重要發(fā)展方向，更多膽管癌患者將受益于診斷出明確驅(qū)動(dòng)基因突變后，采用靶向治療進(jìn)行精準(zhǔn)治療的方案。

與此同時(shí)，通過(guò)分子精準(zhǔn)檢測(cè)，將多種免疫療法聯(lián)合應(yīng)用及將靶向治療、放化療和免疫治療的聯(lián)合治療方案也將成為未來(lái)的治療趨勢(shì)。通過(guò)多種機(jī)制的協(xié)同作用抑制腫瘤進(jìn)展，有可能改善膽管癌患者的不良預(yù)后，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存期。

隨著醫(yī)療科技的進(jìn)步，我們有理由相信，不久的將來(lái)，會(huì)有更多的靶向療法和免疫療法獲批用于膽管癌患者的治療，患者的生存獲益將得到大幅提高！