目前，癌痛管理通常遵循世界衛(wèi)生組織（WHO）的三階梯鎮(zhèn)痛法。一些聲音認(rèn)為，或可直接省略第二階梯。
2022年8月，發(fā)表在《Ann Oncol》的一項(xiàng)研究表明，兩階梯與三階梯鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，且費(fèi)用更低。
疼痛是癌癥患者最常見(jiàn)也是最可怕的癥狀。為了解決這個(gè)問(wèn)題，40年前，WHO發(fā)布了癌癥疼痛的階梯鎮(zhèn)痛方案，這仍然是世界范圍內(nèi)姑息治療主要遵循的方案。第一階梯，輕度疼痛，使用非阿片類藥物（非甾體抗炎藥和對(duì)乙酰氨基酚）治療；第二階梯，輕度到中度疼痛，添加一種阿片類藥物（可待因、曲馬多）；第三階梯，中度至重度疼痛，使用阿片類藥物（嗎啡），劑量可滴定至疼痛緩解或出現(xiàn)劑量限制性不良事件。驗(yàn)證性研究表明，該方案可讓高達(dá)80%的患者實(shí)現(xiàn)疼痛控制。
從一開(kāi)始，就有人呼吁進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，探索跳過(guò)第二階梯（弱阿片類藥物），直接從第一階梯（非阿片類藥物）跳到第三階梯（強(qiáng)阿片類藥物）是否對(duì)患者有益。一項(xiàng)針對(duì)900名患者的研究表明，由于無(wú)法控制疼痛，兩周內(nèi)超過(guò)50%的患者從第二階梯切換到第三階梯。小型研究支持未使用阿片類藥物的患者省略第二階梯。
2004年和2005年發(fā)表的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，當(dāng)癌癥患者直接服用強(qiáng)阿片類藥物，而省略第二階梯的弱阿片類藥物時(shí)，患者的疼痛控制得到改善。盡管這些研究結(jié)果令人鼓舞，但尚不清楚省略第二階梯是否會(huì)更有效、更有效率（更快）地控制疼痛，且不會(huì)產(chǎn)生過(guò)多的阿片類藥物相關(guān)副作用。此外，目前尚不清楚哪種方法更具成本效果。
發(fā)表在《Ann Oncol》的這項(xiàng)研究，考察了直接從非阿片類鎮(zhèn)痛升級(jí)到強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛，忽略弱阿片類鎮(zhèn)痛步驟，是否可以更快地實(shí)現(xiàn)疼痛控制，且沒(méi)有額外副作用。
這是一項(xiàng)國(guó)際、開(kāi)放標(biāo)簽、平行組、隨機(jī)（1:1）對(duì)照試驗(yàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：癌癥患者，根據(jù)0～10數(shù)字疼痛強(qiáng)度量表（NRS），疼痛評(píng)分≥4/10，且至少需要WHO鎮(zhèn)痛階梯的第1階梯（對(duì)乙酰氨基酚）。患者被隨機(jī)分配到對(duì)照組（弱阿片類藥物，WHO階梯的第2階梯）或?qū)嶒?yàn)組（強(qiáng)阿片類藥物，第3階梯）。主要結(jié)局是疼痛控制達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)間（連續(xù)3天，疼痛評(píng)分≤3）。次要結(jié)果包括痛苦、阿片類藥物相關(guān)副作用和費(fèi)用。對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行意向治療分析，隨訪20天。
153例患者隨機(jī)分為兩組（對(duì)照組76例，實(shí)驗(yàn)組77例）。兩組患者疼痛控制達(dá)到穩(wěn)定的時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p=0.667（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)）。
對(duì)照組調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)比為1.03（95% CI 0.72～1.49）。在對(duì)照組中，38名患者（53%）因鎮(zhèn)痛無(wú)效需要更換為強(qiáng)阿片類藥物。更換的時(shí)間中位數(shù)為第6天（IQR 4～11）。
與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者惡心癥狀較輕（p=0.009），費(fèi)用較低。
因此，該項(xiàng)研究表明，對(duì)于癌癥疼痛管理，兩階梯鎮(zhèn)痛是一種替代選擇。
盡管有不足之處，但該隨機(jī)對(duì)照研究證明了一些結(jié)果。首先，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組并未更快地緩解疼痛。然而，值得注意的是，在對(duì)照組中，超過(guò)一半的患者需要從弱阿片類更換為強(qiáng)阿片類藥物，以實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定的疼痛控制。
其次，在這項(xiàng)研究中，從非阿片類藥物直接過(guò)渡到強(qiáng)阿片類藥物是安全的；事實(shí)上，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組阿片類藥物相關(guān)的副作用更少。
最后，實(shí)驗(yàn)組的費(fèi)用低于對(duì)照組。在強(qiáng)阿片類藥物有限的國(guó)家，如中低收入國(guó)家，弱阿片類藥物通常非常昂貴，這項(xiàng)研究有助于為在全球范圍內(nèi)增加強(qiáng)阿片類供應(yīng)提供理論依據(jù)。
值得注意的是，有兩個(gè)方面可能會(huì)影響研究結(jié)果。一方面，使用弱阿片類藥物緩解疼痛效果不佳的患者，可能比本研究中每天進(jìn)行疼痛評(píng)估的患者要等待更長(zhǎng)的時(shí)間才能轉(zhuǎn)至強(qiáng)阿片類藥物。在臨床實(shí)踐中，這種情況很少發(fā)生。另一方面，這些費(fèi)用不包括使用弱阿片類藥物失敗的患者轉(zhuǎn)用強(qiáng)阿片類藥物時(shí)，患者和衛(wèi)生保健系統(tǒng)支付的額外咨詢和開(kāi)具處方的費(fèi)用。在解釋與臨床實(shí)踐相關(guān)的研究時(shí)，這些觀察結(jié)果值得注意。
另外，研究人員還指出，處方強(qiáng)阿片類藥物的一個(gè)公認(rèn)障礙是對(duì)阿片類藥物相關(guān)副作用的擔(dān)心。該研究中護(hù)士與患者每日就副作用評(píng)估直接進(jìn)行討論，因此對(duì)結(jié)果十分有信心，并認(rèn)為從非阿片類藥物直接跳至使用強(qiáng)阿片類藥物，其副作用既不比使用弱阿片類鎮(zhèn)痛藥更多，也沒(méi)有更少。
這是第一個(gè)比較WHO鎮(zhèn)痛階梯成本的研究。從英國(guó)的角度來(lái)看，三階梯鎮(zhèn)痛比兩階梯鎮(zhèn)痛略貴，ICER為-5.17英鎊，這表明兩階梯鎮(zhèn)痛成本更低，效果更好。
在墨西哥和烏干達(dá)，成本差異更大。這表明，尤其是在弱阿片類藥物成本較高的國(guó)家，改用兩階梯鎮(zhèn)痛可以節(jié)約成本。
總之，該研究結(jié)果提供了一些證據(jù)，癌癥疼痛管理兩階梯是一種替代選擇，可能比三階梯法更便宜。目前，對(duì)于中度至重度疼痛，繞過(guò)第二階梯鎮(zhèn)痛，直接從非阿片類藥物過(guò)渡到低劑量強(qiáng)阿片類，國(guó)際指南給出了弱推薦。目前的RCT研究可能為希望繞過(guò)第二鎮(zhèn)痛階梯的醫(yī)生提供信息支持。
（選題審校：吳紫陽(yáng) 編輯：余霞霞）
（本文由北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授及其團(tuán)隊(duì)選題并審校，環(huán)球醫(yī)學(xué)資訊編輯完成。）
參考資料：
Ann Oncol. 2022 Aug 30;S0923-7534(22)03964-3.
An international open-label randomised trial comparing a two-step approach versus the standard three-step approach of the WHO analgesic ladder in patients with cancer
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36055465/
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