很長一段時(shí)間里，驅(qū)動基因陽性肺癌患者可以選擇靶向治療，驅(qū)動基因陰性患者只能用化療。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑給很多驅(qū)動基因陰性肺癌提供了新選擇，不少患者得以長期生存。
遺憾的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也面臨耐藥的挑戰(zhàn)，耐藥機(jī)制的復(fù)雜程度，相比靶向治療，有過之無不及。
本文主要從腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞兩個(gè)方面，盤點(diǎn)了免疫治療耐藥機(jī)制的關(guān)鍵研究。
腫瘤細(xì)胞是正常細(xì)胞惡變而來，具有正常細(xì)胞所沒有的新抗原（腫瘤抗原），這些腫瘤抗原被免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)后，免疫系統(tǒng)會發(fā)起攻擊，將之清除。
然后，如果腫瘤細(xì)胞沒有表達(dá)免疫細(xì)胞可以識別的抗原，或者雖表達(dá)腫瘤抗原，但抗原呈遞機(jī)制異常，免疫系統(tǒng)就不會發(fā)現(xiàn)惡變的腫瘤細(xì)胞，也就不會發(fā)起攻擊，導(dǎo)致免疫治療無法發(fā)揮功效。
再就是細(xì)胞信號通路異常，免疫系統(tǒng)認(rèn)為“天下天平”，免疫治療也無能為力。
（一）PD-L1同族兄弟B7-H3表達(dá)上調(diào) 預(yù)后不良
免疫檢查點(diǎn)PD-1及其受體B7-H1（PD-L1）是免疫治療的作用靶點(diǎn)，但對其他B7家族成員知之甚少。
B7家族成員之一的B7-H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于免疫球蛋白（Ig）超家族。雖然人體內(nèi)B7-H3 mRNA廣泛存在于多個(gè)器官，包括乳腺、膀胱、肝臟、肺、淋巴器官、胎盤、前列腺和睪丸，但在蛋白質(zhì)水平上，B7-H3表達(dá)較低且罕見。據(jù)報(bào)道，在包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在內(nèi)的多種惡性腫瘤中，B7-H3表達(dá)上調(diào)。
在臨床前模型中，在T細(xì)胞主導(dǎo)的癌癥免疫中，推測B7-H3既有刺激作用，也有抑制作用。在人類肝細(xì)胞癌中，B7-H3表達(dá)與T細(xì)胞增殖減少和干擾素-γ生成減少相關(guān)。
在胰腺癌小鼠模型中，阻斷B7-H3，可增加CD8+T細(xì)胞流入和抗腫瘤作用。在NSCLC中，B7-H3蛋白表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。在一項(xiàng)1期研究中，一種針對B7-H3的人源化Fc優(yōu)化單克隆抗體Enoblituzumab（也稱為MGA271），在部分預(yù)治療實(shí)體瘤中顯示出抗腫瘤反應(yīng)，且耐受性良好。目前，Enoblituzumab單藥或與CTLA-4或PD-L1單克隆抗體聯(lián)合的臨床研究，正在進(jìn)行中。尚不清楚B7免疫調(diào)節(jié)分子共表達(dá)的生物學(xué)意義、它們在腫瘤微環(huán)境（TME）中的相互作用，以及它們對PD-1軸抑制劑原發(fā)性和獲得性耐藥的影響。
2017年9月，Altan等發(fā)表在《Clin Cancer Res》的一項(xiàng)研究[1]，測定了NSCLC患者B7-H3蛋白的表達(dá)水平，并評估了其與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）、PD-L1、B7-H4的相關(guān)性，還評估3個(gè)NSCLC隊(duì)列的主要臨床病理特征。
使用多重自動定量免疫熒光法（QIF），評估了634例NSCLC患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B7-H3蛋白表達(dá)率為80.4%（510/634）。B7-H3蛋白水平較高（前10個(gè)百分位）與總生存率較低相關(guān)（P＜0.05）。
在3個(gè)隊(duì)列中，B7-H3升高與吸煙史相關(guān)，但與性別、年齡、臨床分期和組織學(xué)無關(guān)。
B7-H3和PD-L1共表達(dá)病例占17.6%（112/634），與B7-H4共表達(dá)病例占10%（63/634）。僅在1.8%（12/634）的NSCLC患者同時(shí)檢測到B7-H4和PD-L1。B7-H3的表達(dá)與CD3-、CD8-和CD20-陽性TIL的水平無關(guān)。
這項(xiàng)研究表明，多數(shù)NSCLC患者表達(dá)B7-H3蛋白，并與吸煙史相關(guān)。B7-H3蛋白水平較高對肺癌預(yù)后有負(fù)面影響。B7-H3與PD-L1和B7-H4共表達(dá)相對較低，表明這些靶點(diǎn)有一定生物學(xué)作用。
（二）免疫抑制受體LAG-3的新配體—FGL1升高 預(yù)后不良
淋巴細(xì)胞活化基因3（LAG-3，CD223）是一種跨膜蛋白，主要存在于活化的T細(xì)胞上。LAG-3蛋白由4個(gè)與CD4高度同源的細(xì)胞外Ig樣結(jié)構(gòu)域（D1-D4）組成。在活化的T細(xì)胞上，IL-2和IL-12可上調(diào)LAG-3表達(dá)，LAG-3主要作為傳遞抑制信號的受體發(fā)揮作用。
LAG-3的主要配體是主要組織相容復(fù)合體II型（MHC-II）。然而，LAG-3發(fā)揮免疫抑制功能，MHC-II是否為唯一起作用的配體，仍存在爭議。
2019年1月，Wang等發(fā)表在《Cell》的一項(xiàng)研究[2]，證明纖維蛋白原樣蛋白1（FGL1）（一種肝分泌蛋白）是LAG-3的另一種主要功能配體，獨(dú)立于MHC-II。
FGL1可抑制抗原特異性T細(xì)胞活化，敲除小鼠的FGL1可促進(jìn)T細(xì)胞免疫。單克隆抗體可阻斷FGL1-LAG-3相互作用，刺激腫瘤免疫，并以受體-配體相互依賴的方式治療腫瘤模型小鼠。
人體中的癌細(xì)胞可產(chǎn)生大量FGL1，患者血漿中FGL1升高與預(yù)后不良和抗PD-1/B7-H1治療耐藥相關(guān)。該研究揭示了一種免疫逃避機(jī)制，并對癌癥免疫治療的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)意義。
（三）IL-8升高 免疫治療化療結(jié)局較差
C-X-C基序趨化因子配體8（CXCL8，也稱為IL-8），是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的趨化因子，是多種癌癥都有表達(dá)的一種血管生成多肽。IL-8可有效調(diào)節(jié)人體中中性粒細(xì)胞的趨化性，有直接致瘤作用，包括促進(jìn)血管生成、腫瘤細(xì)胞去分化（例如，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化）和侵襲和/或轉(zhuǎn)移。IL-8趨化活性對腫瘤中中性粒細(xì)胞和其他T細(xì)胞抑制性髓系細(xì)胞的作用，目前為止所知甚少。
研究者報(bào)告，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的晚期黑色素瘤或NSCLC患者的小型回顧性隊(duì)列中，早期血清IL-8水平升高是結(jié)局不良的一個(gè)強(qiáng)有力預(yù)測因子，這表明IL-8表達(dá)與抗腫瘤免疫再活化無效有關(guān)。
2020年5月，Schalper等發(fā)表在《Nat Med》的一項(xiàng)研究[3]，通過對4項(xiàng)3期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的回顧，評估了血清IL-8水平對晚期癌癥患者抗腫瘤結(jié)局的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在3期臨床試驗(yàn)中，基線血清IL-8水平升高與晚期癌癥患者（n=1344）納武利尤單抗和/或伊匹單抗、依維莫司或多西紫杉醇治療結(jié)局較差相關(guān)。
這表明，評估血清IL-8水平對于識別不良腫瘤免疫生物學(xué)有重要作用，可作為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療患者的獨(dú)立生物標(biāo)志物。
（四）β2M缺失 介導(dǎo)NSCLC免疫治療獲得性耐藥
目前對肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑原發(fā)性和獲得性耐藥的機(jī)制，知之甚少。非同義突變負(fù)荷較低，與黑色素瘤和肺癌對免疫治療原發(fā)性耐藥相關(guān)。在NSCLC中，盡管依據(jù)所使用的生物標(biāo)志物有一定差異，沒有檢測出PD-L1表達(dá)的腫瘤對這些藥物反應(yīng)較低。這些因素是否也免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得性耐藥性有關(guān)，尚未確定。
截至目前，在肺癌中，新抗原丟失與對免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得性耐藥相關(guān)。在黑色素瘤中，腫瘤細(xì)胞中通過JAK1/2失活突變的干擾素信號自主性缺陷，或通過β-2微球蛋白（β2M）的有害突變導(dǎo)致HLA I類抗原處理缺陷，可介導(dǎo)對PD-1抑制劑的獲得性耐藥。在對伊匹木單抗和帕博利珠單抗原發(fā)性耐藥的黑色素瘤中，也發(fā)現(xiàn)了IFN信號通路的缺陷，在對帕博利珠單抗耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌中，發(fā)現(xiàn)了β2M突變。進(jìn)一步理解這些通路對免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的影響，非要重要。
2017年12月，Gettinger等發(fā)表在《Cancer Discov》的一項(xiàng)研究[4]，收集了14例免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥肺癌患者的樣本，研究了編碼HLA I類抗原加工和遞呈機(jī)制（APM）成分或干擾素信號的基因改變，是否在PD-1或PD-L1抑制劑獲得性耐藥中起作用。
在隊(duì)列中未檢測到復(fù)發(fā)突變或拷貝數(shù)變化。在一個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)B2M獲得性純合子缺失，導(dǎo)致腫瘤和匹配的患者來源異種移植物（PDX）細(xì)胞表面HLA I類表達(dá)缺失。來自ICI耐藥腫瘤的另外兩個(gè)PDX也發(fā)現(xiàn)β2M下調(diào)。在免疫活性肺癌小鼠模型中，CRISPR介導(dǎo)的β2M基因敲除，在體內(nèi)產(chǎn)生了對PD-1抑制劑耐藥性，證明了其在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥中的作用。這些結(jié)果表明，HLA I類APM破壞可介導(dǎo)肺癌的免疫檢查點(diǎn)抑制劑逃逸。
隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑越來越多地成為各種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療，獲得性耐藥的情況也越來越多。研究者發(fā)現(xiàn)，抗原加工和遞呈有缺陷可作為肺癌免疫治療耐藥的機(jī)制。
（五）抗原遞呈缺陷 導(dǎo)致NSCLC免疫治療耐藥
人類白細(xì)胞抗原（HLA）是人類多態(tài)性最豐富的遺傳系統(tǒng)，與人類的免疫系統(tǒng)功能密切相關(guān)。其中部分基因編碼細(xì)胞表面抗原，成為每個(gè)人的細(xì)胞不可混淆的“特征”，是免疫系統(tǒng)區(qū)分本身和異體物質(zhì)的基礎(chǔ)。因此，HLA有人體生物學(xué)“身份證”之稱。
MHC基因產(chǎn)物在不同細(xì)胞表面表達(dá)，對抗原遞呈和免疫信號傳遞起關(guān)鍵作用。HLA主要包括HLA-I類、HLA-II類和HLA-III類三個(gè)區(qū)。
HLA-I類基因包括HLA-A、HLA-B和HLA-C等，分布于幾乎所有有核細(xì)胞表面，以淋巴細(xì)胞表面密度最大。細(xì)胞表面的HLA-1復(fù)合物由三部分組成：HLA-1重鏈、β2M和源自內(nèi)源性蛋白質(zhì)的8～12個(gè)氨基酸肽。
HLA-II類基因包括HLA-D家族，主要有HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR等，主要分布于B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等專職抗原提呈細(xì)胞表面。HLA-II是膜糖蛋白，由一條α多肽鏈和一條β多肽鏈組成。
HLA這組基因的特征，是研究癌癥發(fā)病機(jī)制中涉及復(fù)發(fā)和熱點(diǎn)位點(diǎn)的一個(gè)有價(jià)值的工具。
2021年5月，Datar等發(fā)表在《Clin Cancer Res》的一項(xiàng)研究[5]，分析了HLA I類和HLA II類亞單位在NSCLC中的分布、相關(guān)免疫組織和臨床意義。
利用空間分辨和定量多重免疫熒光技術(shù)，研究了β2M、HLA-A和HLA-B、-C重鏈在腫瘤/基質(zhì)組織的分布、癌細(xì)胞特異性缺陷和臨床病理/生存相關(guān)性，以及來自4個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的＞700個(gè)免疫治療未經(jīng)治NSCLC中的HLA II類β鏈。使用兩個(gè)公開的隊(duì)列進(jìn)行NSCLC患者HLA基因的基因組分析。
30.4%的病例發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞HLA標(biāo)志物特異性下調(diào)。9.8%（70/714）β2M下調(diào)，9%（65/722）HLA-A下調(diào)，12.1%（87/719）HLA-B、-C下調(diào)，17.7%（127/717）HLA II類下調(diào)。常見β2M、HLA-B、-C和HLA II類同時(shí)下調(diào)。小于5%的肺癌檢測到HLA基因的有害突變。
癌細(xì)胞特異性β2M下調(diào)的腫瘤T細(xì)胞減少，自然殺傷（NK）細(xì)胞浸潤增加。癌細(xì)胞HLA-A下調(diào)的樣本，CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤中度增加。癌細(xì)胞選擇性HLA-B、-C或HLA II類下調(diào)的樣本，T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤減少。
標(biāo)志物與臨床病理變量和KRAS/EGFR突變的相關(guān)性有限。癌細(xì)胞HLA亞單位選擇性下調(diào)與總生存期縮短相關(guān)。
研究結(jié)果揭示，免疫治療未經(jīng)治NSCLC中，HLA I類和HLA II類蛋白亞單位表達(dá)的不同缺陷與TME組成不同和患者生存率相關(guān)。
免疫治療應(yīng)答，高度依賴改變TME中效應(yīng)T細(xì)胞浸潤。大量活化腫瘤特異性T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞在TME的浸潤，是免疫治療應(yīng)答的關(guān)鍵。在TME內(nèi)，CD8+T細(xì)胞常處于耗竭或功能障礙的狀態(tài)。
（一）休眠TIL 阻斷PD-1后可恢復(fù)活力
最近的研究表明，黑色素瘤中，腫瘤突變負(fù)荷或預(yù)測的I類新抗原含量升高，與PD-1或CTLA-4抑制劑應(yīng)答率和生存率更高相關(guān)。在錯(cuò)配修復(fù)缺陷癌癥和PD-1軸抑制劑治療的NSCLC患者中也有類似的發(fā)現(xiàn)。這支持了如下假設(shè)，突變越多的腫瘤可能產(chǎn)生更多的新表位，可被腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）識別。免疫檢查點(diǎn)阻斷抗體治療可刺激新抗原特異性TILs，并介導(dǎo)腫瘤消退。其他研究表明，在腫瘤人群中，以較高等位基因頻率出現(xiàn)的新抗原（例如，“克隆性”新抗原），在生物學(xué)上更具相關(guān)性。
然而，在腫瘤中，新抗原特異性淋巴細(xì)胞水平相對較低，僅可檢測到少數(shù)突變表位。此外，還有一些突變負(fù)荷相對較低的腫瘤也對免疫檢查點(diǎn)阻斷劑敏感，如腎細(xì)胞癌。既往關(guān)于黑色素瘤、NSCLC和錯(cuò)配修復(fù)缺陷癌癥的報(bào)告也表明，一些突變負(fù)荷極高的腫瘤不能從PD-1和CTLA-4阻斷中明顯獲益。
對癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)集的分析表明，存在突變或候選MHC I類新抗原升高與穿孔素和顆粒酶-A mRNA轉(zhuǎn)錄水平升高相關(guān)，表明基因組水平的改變與有效抗腫瘤免疫反應(yīng)存在聯(lián)系。然而，哪些種類的細(xì)胞產(chǎn)生這些細(xì)胞溶解酶，尚未確定，這種相關(guān)性僅在某些類型腫瘤中顯著，如宮頸癌（HPV陽性）、肺癌和結(jié)直腸腺癌；但在黑色素瘤、膀胱癌和肺鱗狀細(xì)胞癌中不顯著。使用TCGA數(shù)據(jù)庫的其他研究表明，與肺腺癌相比，肺鱗癌有效免疫監(jiān)測標(biāo)志物減少，盡管其候選新抗原水平相當(dāng)。鱗狀細(xì)胞癌抗腫瘤免疫應(yīng)答較低，與抗原遞呈基因低表達(dá)相關(guān)，這表明不同于突變負(fù)荷的機(jī)制，可以調(diào)節(jié)這種惡性腫瘤的抗腫瘤免疫應(yīng)答。
2018年8月，Gettinger等發(fā)表在《Nat Commun》的一項(xiàng)研究[6]，為了闡明腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的作用及其與腫瘤基因組景觀的相關(guān)性，對接受PD-1軸阻斷劑治療NSCLC患者與治療前樣本進(jìn)行配對，進(jìn)行全外顯子DNA測序，以及用多重定量免疫熒光（QIF）測量CD3+TIL水平、原位T細(xì)胞增殖（CD3中的Ki-67）和效應(yīng)能力（CD3中的顆粒酶B）。
突變負(fù)荷、候選I類新抗原或腫瘤內(nèi)CD3信號升高，與治療反應(yīng)良好顯著相關(guān)。此外，“休眠”TIL信號與接受免疫檢查點(diǎn)阻斷劑患者生存獲益相關(guān)，其特征為TIL升高，激活和增殖水平低下。本研究進(jìn)一步證明，在患者來源的異種移植模型中，阻斷PD-1后，休眠TIL可以恢復(fù)活力。
（二）VISTA一個(gè)與PD-1和PD-L1同源的新靶點(diǎn)
人類VISTA是一種包括311個(gè)氨基酸的Ig結(jié)構(gòu)域的I型跨膜蛋白，在體外和體內(nèi)能夠抑制T細(xì)胞活化。值得注意的是，該蛋白與PD-1和PD-L1具有序列同源性，可作為抗原呈遞細(xì)胞的配體和T淋巴細(xì)胞的受體。
既往研究表明，VISTA在CD11b+髓樣細(xì)胞中高表達(dá)，而在CD4+和CD8+T細(xì)胞以及CD4+/Foxp3+T調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞（Treg）中低水平表達(dá)。截至目前，還沒有VISTA在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的明確證據(jù)。
已經(jīng)報(bào)道，在PD-1或VISTA單基因敲除動物中，慢性炎癥和T細(xì)胞自發(fā)激活，并且這種表型在雙基因敲除小鼠中增強(qiáng)。此外，與單基因敲除動物相比，雙基因敲除小鼠在接受外源抗原攻擊后，T細(xì)胞應(yīng)答幅度協(xié)同增加，支持VISTA和PD-1通路的非冗余免疫抑制效應(yīng)。盡管存在這些功能相關(guān)性，PD-1、PD-L1和VISTA在人類腫瘤中的表達(dá)模式與可能的聯(lián)系，仍有待探索。近期，一項(xiàng)黑色素瘤小鼠模型研究表明，使用單克隆抗體阻斷VISTA，可增加循環(huán)腫瘤特異性T細(xì)胞的比例，促進(jìn)腫瘤免疫浸潤并減緩腫瘤生長。此外，在鱗狀細(xì)胞癌模型中，阻斷VISTA、CTLA-4和PD-1不同程度的增加抗腫瘤作用。
2018年4月，Villarroel-Espindola等發(fā)表在《Clin Cancer Res》的一項(xiàng)研究[7]，考察了VISTA/PD-1H在人類NSCLC中的定位表達(dá)模式和臨床意義。
采用多重定量免疫熒光法（QIF），對來自組織微陣列格式代表的3個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的758例I-IV期NSCLC的VISTA、PD-1和PD-L1蛋白進(jìn)行了定位測量。
在細(xì)胞角蛋白+腫瘤上皮細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+T輔助細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞、CD20+B淋巴細(xì)胞和CD68+腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中選擇性測定靶點(diǎn)。確定靶點(diǎn)、臨床病理/分子變量與生存率之間的相關(guān)性。還對來自TCGA的肺癌病例進(jìn)行了基因組分析。
99%的NSCLC檢測到VISTA蛋白，以膜/細(xì)胞質(zhì)染色模式為主。腫瘤和間質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)率分別為21%和98%。
VISTA水平與PD-L1、PD-1、CD8+T細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞呈正相關(guān)。VISTA在T淋巴細(xì)胞中的表達(dá)高于巨噬細(xì)胞；而在細(xì)胞毒性T細(xì)胞中的表達(dá)高于輔助性T細(xì)胞。
VISTA升高與肺腺癌EGFR突變?nèi)笔Ш屯蛔冐?fù)荷降低相關(guān)。腫瘤小室中存在VISTA，預(yù)示著5年生存期更長。
VISTA在人類NSCLC中頻繁表達(dá)，并與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞增多、PD-1軸標(biāo)記物、特異性基因組改變和結(jié)局相關(guān)。這些結(jié)果支持VISTA在人類NSCLC中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，并提示其作為治療靶點(diǎn)的潛力。
（三）“燃燒型”CD8+T細(xì)胞亞群 與耐藥相關(guān)
在TME中，CD8+T細(xì)胞的分化可能發(fā)生改變，導(dǎo)致其異質(zhì)性更為復(fù)雜。同時(shí)，人類TME是一種復(fù)雜而獨(dú)特的生態(tài)系統(tǒng)，由腫瘤遺傳多樣性、空間異質(zhì)性和抗腫瘤治療的非對稱改變組成，這更可能有助于形成CD8+TIL的多樣性，并可能決定CD8+TIL獨(dú)特的分化途徑。因此，通過深入了解存在功能障礙的CD8+TILs，可改善患者T細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)。
2021年7月，Sanmamed等發(fā)表在《Cancer Discov》的一項(xiàng)研究[8]，采用兩種方法，使用單細(xì)胞質(zhì)量細(xì)胞儀和組織成像技術(shù)，從25例可切除患者和35例晚期NSCLC患者中分離TIL。
研究者確定了一個(gè)“燃燒型”CD8+TIL亞群（Ebo），該亞群在TME中特異性積累，但不在鄰近的非腫瘤組織中積累。Ebo的增殖和活化標(biāo)志物表達(dá)最高，但產(chǎn)生的IFNγ量最低，是高凋亡的CD8+TIL亞群。
該研究使用人源性患者腫瘤異種移植模型，證明了Ebo在TME內(nèi)以PD-1/B7-H1通路依賴的方式擴(kuò)增。基線腫瘤組織中Ebo豐度與NSCLC患者抗PD治療的耐藥相關(guān)。該研究確定了一個(gè)功能失調(diào)的TIL亞群，特征與既往描述的耗竭T細(xì)胞不同，并意味著一種克服免疫治療耐藥的新策略。
總之，該研究識別出一個(gè)高增殖、過度激活和高凋亡的功能失調(diào)腫瘤浸潤C(jī)D8+亞群，其功能不同于既往描述的耗竭型T細(xì)胞。在肺癌組織中這一亞群以PD-1/B7-H1依賴性方式擴(kuò)增，其豐度與腫瘤免疫治療耐藥相關(guān)，因此為一種潛在的組織生物標(biāo)志物。
免疫耐藥是動態(tài)而又復(fù)雜的過程，存在著多種多樣的耐藥機(jī)制，并且多種耐藥機(jī)制可相互關(guān)聯(lián)、相互影響。腫瘤本身和免疫微環(huán)境的適應(yīng)性變化，均可導(dǎo)致免疫治療耐藥。
確定耐藥機(jī)制對于設(shè)計(jì)治療干預(yù)策略至關(guān)重要。積極發(fā)展新技術(shù)，進(jìn)行耐藥后臨床研究，基于耐藥機(jī)制研發(fā)新型藥物，則是克服免疫治療耐藥的關(guān)鍵。
參考文獻(xiàn)
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（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：丁好奇）
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