近10年來(lái)，由于科學(xué)家一定程度上摸清了腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在腫瘤治療上的“異軍突起”。

無(wú)論是國(guó)外還是國(guó)內(nèi)，學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界，人們普遍將資源轉(zhuǎn)向了各類ICIs單克隆抗體的開發(fā)上。

于是，

前有國(guó)際藥品市場(chǎng)——OKTIY五大藥物輪番上陣，“你方唱罷我登場(chǎng)”，不斷獲得FDA多個(gè)癌腫的治療許可；

后有國(guó)產(chǎn)“后起之秀”—替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等藥物臨床試驗(yàn)完美收官，其中大多已獲國(guó)際認(rèn)可，大有在全球抗癌領(lǐng)域“落地開花”的趨勢(shì)。

隨著這個(gè)領(lǐng)域免疫治療“如火如荼”的發(fā)展，越來(lái)越多的患者，將晚期難以治愈癌癥的希望寄托在免疫檢查點(diǎn)抑制劑上。

然而，和化療、生物靶向治療一樣，以O(shè)KTIY為代表的免疫制劑也不是萬(wàn)能的。

臨床研究顯示，雖然ICIs藥物能夠成倍提升晚期非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期（CheckMate-024，K藥），可總體來(lái)看，5年生存率仍然不足20%（CA209-003，O藥）。

雖然聯(lián)合化療能夠進(jìn)一步提高ICIs藥物的總有效率到60%以上，可其中能夠持續(xù)控制病情、尤其是真正實(shí)現(xiàn)臨床治愈（CR）的病例依舊是鳳毛麟角。多數(shù)患者仍將面臨耐藥復(fù)發(fā)，再次回到常規(guī)放化療的“深淵”當(dāng)中。

可見，ICIs免疫治療雖然掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)的“颶風(fēng)”，也確實(shí)正在不斷改變甚或顛覆了腫瘤治療理念。然而，從患者的角度上，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒能徹底改變腫瘤患者的生存危局。

究其原因，就在于目前落地的免疫治療手段沒能徹底的做到“個(gè)體化”。

要知道，每個(gè)患者都是不同的，每個(gè)患者的腫瘤組織也是不同的，其中就PD-(L)1表達(dá)多寡不同就會(huì)限制多數(shù)患者的用藥效果。

況且，PD-(L)1、TMB等生物標(biāo)記物并不像EGFR等驅(qū)動(dòng)基因那樣，是癌癥發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動(dòng)因素，患者最終很有可能要面臨無(wú)效和超進(jìn)展的尷尬局面，即便聯(lián)合免疫用藥可以提高有效率，毒副作用的劇增也加大了免疫治療半途而廢的可能。

使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，更像是一場(chǎng)賭局，賭贏了完美治愈，若是沒壓對(duì)寶，只能黯然收?qǐng)觥?/span>

究竟有沒有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)一人一種治療手段，讓免疫治療徹底的“個(gè)體化”、“精準(zhǔn)化”呢？

其實(shí)，從腫瘤免疫治療的原理上看，是有的！

我們的身體天生就具有發(fā)現(xiàn)并排除“異己”的能力。

腫瘤的產(chǎn)生恰好是細(xì)胞本身突變的“惡果”，“變異”的細(xì)胞會(huì)釋放出與正常細(xì)胞不同的物質(zhì)，我們將其稱為——腫瘤特異性抗原（TSA）。

免疫系統(tǒng)如果能很好的識(shí)別出一個(gè)個(gè)癌細(xì)胞的這些“異己”成分，就能夠有針對(duì)性的將其摧毀！

在這個(gè)過(guò)程中，涉及到幾個(gè)重要的步驟：

實(shí)際上，由于細(xì)胞在不斷的分裂，DNA復(fù)制的次數(shù)越多，越容易產(chǎn)生變異的基因序列。我們身體的細(xì)胞其實(shí)每時(shí)每刻都可能發(fā)生基因變異，身體里有癌細(xì)胞是一個(gè)很普遍的事情。

實(shí)際的情況是，大多數(shù)癌細(xì)胞在生長(zhǎng)和擴(kuò)散之前就被免疫系統(tǒng)識(shí)別和消滅了。反過(guò)來(lái)說(shuō)，癌癥的產(chǎn)生，恰好是那些沒能被免疫系統(tǒng)自行消除的癌細(xì)胞“發(fā)展壯大”的結(jié)果。

有一個(gè)數(shù)據(jù)特別能說(shuō)明問題，30多歲男性的前列腺中，30%的人存在癌變細(xì)胞，60歲以上時(shí)這個(gè)比例高達(dá)70%?？墒牵@其中只有14%的人會(huì)真正發(fā)展為前列腺癌。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）能夠抗癌，就在于它“撤除”了阻礙免疫T細(xì)胞發(fā)揮作用的“剎車片”，讓免疫T細(xì)胞徹底“解放天性”，這時(shí)候就能有針對(duì)性的對(duì)癌組織展開“追捕行動(dòng)”了。

針對(duì)免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的抗體，阻斷了免疫T細(xì)胞的抑制信號(hào)，那些專門識(shí)別腫瘤抗原（Antigen）的免疫T細(xì)胞終于被激活了

圖片來(lái)源：NCI

所以你看，ICIs藥物只是外來(lái)的推手，真正發(fā)揮作用的其實(shí)還是免疫細(xì)胞。而且，這些免疫細(xì)胞是高度“個(gè)體化”的，也就是說(shuō)，每個(gè)人都有自己絕無(wú)僅有的一套免疫細(xì)胞隊(duì)伍，負(fù)責(zé)精準(zhǔn)的抗癌作用。

如果能直接獲得這些專門識(shí)別、殺滅癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，就有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)人人顯效的腫瘤免疫治療效果！

實(shí)際上，針對(duì)細(xì)胞免疫治療的研究，比免疫檢查點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)的還要早哩。早在1997年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)并發(fā)明了一種叫做CAR-T的免疫T細(xì)胞重組技術(shù)。

前面我們提到，腫瘤細(xì)胞要將自身的“異己”成分（抗原）表達(dá)出來(lái)，才能讓免疫細(xì)胞有機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別到。好多腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制，讓免疫T細(xì)胞無(wú)法追蹤出自己的抗原，成功逃脫免疫系統(tǒng)的“追捕”。

那么好，我們就把專門識(shí)別腫瘤抗原的分子直接嵌合到T細(xì)胞上去。這相當(dāng)于給免疫T細(xì)胞帶上一副“追蹤器”，讓它一眼就能辨認(rèn)并結(jié)合住癌細(xì)胞。

這幅追蹤器稱之為CAR（嵌合抗原受體），被插上CAR的T細(xì)胞，就稱為CAR-T。這些經(jīng)過(guò)特別改造的T細(xì)胞，在體外培養(yǎng)、擴(kuò)增后再注入患者體內(nèi)，發(fā)揮抗腫瘤功效。

CAR-T技術(shù)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究相對(duì)成功，但在以肺癌為代表的實(shí)體瘤領(lǐng)域則“發(fā)展緩慢”。主要是因?yàn)榉伟┑葘?shí)體瘤干脆少表達(dá)甚至不表達(dá)可被普遍識(shí)別的腫瘤抗原，這樣一來(lái)，就算免疫T細(xì)胞帶著“追蹤器”也只能抓瞎。

另一種改造T細(xì)胞的技術(shù)叫做TCR-T。它的技術(shù)原理與CAR-T類似，但是TCR-T必須利用患者自體的T細(xì)胞進(jìn)行體外改造，煉就一番“火眼金睛”后再回輸給患者。

目前的臨床研究顯示，TCR-T技術(shù)將細(xì)胞免疫成功擴(kuò)展到實(shí)體瘤領(lǐng)域，首先對(duì)黑色素瘤有一定的療效，然后是滑膜肉瘤，以及食道癌和結(jié)直腸癌。

原則上說(shuō)，任何腫瘤突變基因都可以通過(guò)CAR-T或TCR-T方法，讓免疫T細(xì)胞準(zhǔn)確識(shí)別，從而發(fā)出精準(zhǔn)打擊。雖然如此，這兩項(xiàng)細(xì)胞免疫療法卻存在一個(gè)致命的缺陷，那就是要提前針對(duì)某一種腫瘤特異性抗原設(shè)計(jì)相應(yīng)的受體分子，并利用轉(zhuǎn)基因方法讓其表達(dá)在免疫T細(xì)胞上。

作為基因改造后的產(chǎn)物，CAR-T和TCR-T通常只能靶向一個(gè)腫瘤抗原，這意味著癌細(xì)胞只要稍稍改變一點(diǎn)“生活作風(fēng)”，不讓這種抗原分子表達(dá)出來(lái)，就能輕松逃避改造后T細(xì)胞的“圍捕”。

要知道，免疫系統(tǒng)與腫瘤之間，是一個(gè)博弈的動(dòng)態(tài)過(guò)程。

如果體內(nèi)只有少數(shù)幾種“強(qiáng)大”的免疫T細(xì)胞大量增殖，就算能發(fā)揮抗腫瘤功效，“大殺一方”，但也同時(shí)對(duì)腫瘤施加了生存選擇壓力，迫使腫瘤細(xì)胞進(jìn)行免疫重塑，弱化自己某一方面的免疫原性，最終再次免疫逃逸。

為了改變這個(gè)局面，科學(xué)家們放棄了使用基因工程改造T細(xì)胞的想法，而是直接從腫瘤組織內(nèi)部分離出正在發(fā)揮作用的淋巴細(xì)胞。

這些淋巴細(xì)胞中，肯定存在有針對(duì)腫瘤特異抗原的T細(xì)胞，它們正是深入到敵軍內(nèi)部、打擊能力最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，是機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生特異性免疫反應(yīng)過(guò)程中，自然而然產(chǎn)生的，屬于我們自己身體的饋贈(zèng)。這就是所謂的“腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞”（TIL）。

其實(shí)，腫瘤組織中存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)非常普遍，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療效果越好，TIL的出現(xiàn)就越多。

TIL（腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）模式圖

圖片來(lái)源：lab-porter.com

大腸癌組織中出現(xiàn)的TIL

來(lái)源：NCI

肺癌組織中出現(xiàn)的TIL

來(lái)源：ResearchGate

畢竟，免疫系統(tǒng)不是“吃干飯”的廢物，在釋放出各種“奇怪”物質(zhì)的癌細(xì)胞刺激下，一定有部分T細(xì)胞勇敢的沖到了最前線。

我們只需要將它們成功的篩選純化出來(lái)，然后通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增，再加上免疫助推器IL-12，一起重新注入患者體內(nèi)就行了。

由于來(lái)自腫瘤內(nèi)部，TIL細(xì)胞本身的腫瘤靶向性就非常強(qiáng)，而且是多種免疫T細(xì)胞的組合，不僅具有特異性的殺傷能力，還具有多樣性覆蓋的特點(diǎn)，可以同時(shí)針對(duì)多個(gè)腫瘤抗原發(fā)揮作用！這就彌補(bǔ)了CAR-T和TCR-T的短板。

研究發(fā)現(xiàn)，TIL療法可以和多種治療方法進(jìn)行聯(lián)合，增強(qiáng)治療效果。

其中，人們對(duì)TIL療法和PD-1抗體的“雙劍合璧”充滿期待。原因很簡(jiǎn)單，PD-1/PD-L1抗體可以解除腫瘤的免疫抑制效應(yīng)，讓回輸?shù)腡IL細(xì)胞“手起刀落”，更加“輕松痛快”的殺死癌細(xì)胞。

目前針對(duì)TIL療效的幾個(gè)Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行當(dāng)中。IOV-COM-202研究是其中較為成熟的一個(gè)，涉及黑色素瘤、頭頸部腫瘤、非小細(xì)胞肺癌等多個(gè)晚期癌腫。

Ⅱ期臨床研究IOV-COM-202的研究流程：從新鮮腫瘤中分離出浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）并進(jìn)行培養(yǎng)擴(kuò)增，患者進(jìn)行化療預(yù)處理后回輸TIL發(fā)揮抗腫瘤功效

圖片來(lái)源：iovance.com

腫瘤的細(xì)胞免疫療法，雖然發(fā)展的早，但卻需要針對(duì)活體細(xì)胞進(jìn)行個(gè)體化改造，還要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行篩選、擴(kuò)增等復(fù)雜流程，最終回輸前還需要患者進(jìn)行“清髓”預(yù)處理。因此技術(shù)復(fù)雜度超高，完成全流程的醫(yī)療服務(wù)成本奇高。

相比之下，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的開發(fā)就要簡(jiǎn)單得多了，瞄準(zhǔn)PD-(L)1這樣的免疫檢查點(diǎn)，設(shè)計(jì)出高效的單克隆抗體，然后在進(jìn)行臨床前-臨床試驗(yàn)驗(yàn)證功效、控制不良反應(yīng)就可以了。在ICIs藥物高效多產(chǎn)的輝光下，細(xì)胞免疫療法顯然“黯然失色”多了。

即便如此，無(wú)數(shù)科學(xué)家、醫(yī)生和患者仍舊期盼著細(xì)胞療法的早日落地。雖然目前FDA僅批準(zhǔn)了少數(shù)針對(duì)血液惡性腫瘤的CAR-T療法，但實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)一直沒有中斷過(guò)，符合條件的患者應(yīng)當(dāng)積極參與。

畢竟，就在十多年前，國(guó)際腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議上，免疫檢查點(diǎn)還是個(gè)“門庭冷落”的研究項(xiàng)目。10年來(lái)，曾經(jīng)的“冷門”已成為腫瘤治療領(lǐng)域炙手可熱的狠角色，人們?cè)诙鄠€(gè)實(shí)體瘤挖掘了ICIs的治療潛力，使其成為如今的“廣譜抗癌藥物”。也許，以TIL為代表的細(xì)胞免疫療法也正默默的憋了一個(gè)“大招”呢！

好好的活下去，等待細(xì)胞免疫治療落地的那一天，所有的一切都是值得的。

參考資料