日達仙：一種胸腺多肽——thymalfasin(thymosin alpha 1)的人工合成品
記得許多年前，小覓蜂還在腫瘤科實習的時候，就聽老師們提到過這個腫瘤輔助用藥——胸腺肽（日達仙）。
當時，在腫瘤科內(nèi)部，對是否使用日達仙的觀點上明顯分成了兩派。
一派堅持認為這個藥實際作用很“雞肋”，花著化療藥的錢，起著“安慰劑”的作用，更何況還不在國家醫(yī)保目錄當中（各省市的醫(yī)保報銷情況各不相同）。
另一派則認可日達仙輔助用藥的效果，認為患者是有實際獲益的。
從成分上講，日達仙并不是復雜的生物制劑，它既不是抗體，也不是小分子TKI靶向藥。它的有效成分和人體的一種胸腺激素——胸腺肽 α1（Tα1）一“毛”一樣，那就是28個氨基酸殘基組成的一個“二十八肽”。
氨基酸序列：Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH
眾所周知，胸腺是人體的重要的中樞免疫器官。在人體免疫系統(tǒng)當中，其地位與骨髓相當。
胸腺的解剖結(jié)構(gòu)
圖片來源：medicpassion.com
正是胸腺上皮細胞形成的特定組織結(jié)構(gòu)，構(gòu)建了一個免疫T淋巴細胞分化發(fā)育的“溫床”，是T細胞成熟和活化不可或缺的場所。
人工摘除新生動物的胸腺，會導致其細胞和體液免疫均出現(xiàn)缺陷。先天性胸腺發(fā)育不良（又稱DiGeorge綜合征）的患者，則會出現(xiàn)先天性的免疫缺陷。
免疫缺陷綜合征的基本臨床表現(xiàn)
圖片來源：medindia.net
為了讓這些重要的免疫功能正常進行，胸腺分泌的激素扮演著極其重要的角色，胸腺肽α1（Tα1）正是眾多胸腺激素中的一員。一般情況下，我們每升外周血中大概含有0.1~1μg的Tα1，Tα1也廣泛存在于大腦、垂體、精液、卵巢和羊水當中。
雖然Tα1的作用機制還不十分清楚，可是它作為胸腺激素具有免疫調(diào)節(jié)的作用還是被廣泛認可的。從原理上講，目前的研究認為這種胸腺多肽主要的免疫調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在：
誘導和促進胸腺細胞（T細胞的前體細胞）的分化、成熟
促進骨髓干細胞向NK、CD4+/CD8+等T淋巴細胞分化
促進抗原遞呈細胞——DC細胞的成熟和分化
增強IL-2等淋巴因子的作用效果，產(chǎn)生顯著的抗病毒反應
減少T淋巴細胞的凋亡
按照現(xiàn)在人們掌握的生物合成技術(shù)，這種二十八肽是很容易人工合成出來的。咱們臨床上使用的胸腺肽藥物，就是是人工合成的產(chǎn)物。
既然天然的Tα1有這么多好處，如果人工合成一些出來，是不是也能起到相同的免疫調(diào)節(jié)作用呢？
在治療和抵御病毒感染方面，胸腺肽獲得了廣泛認可
由于胸腺肽α1能夠促進T淋巴細胞產(chǎn)生明顯的抗病毒效果，臨床上這款藥物主要的適應癥是慢性乙型肝炎和丙型肝炎。
臨床薈萃研究的數(shù)據(jù)表明，皮下注射1.6mgTα1（一周兩次×6個月）單藥治療，36%的乙肝患者病毒DNA和乙肝e抗原實現(xiàn)了轉(zhuǎn)陰，并且持續(xù)1年以上，高于安慰劑/未治療組（19%）[1]。
小覓蜂注意到，在新冠肺炎導致武漢封城期間，媒體報道了部分醫(yī)生使用胸腺肽幫助新冠肺炎患者度過難關(guān)的案例[6]。在新冠肺炎爆發(fā)期間，也有部分支援武漢的護士小姐姐“出征”前通過打胸腺肽來提高免疫力。
圖片來源：微博
在增強免疫力抵御肺部病毒感染方面，雖然還缺乏大宗臨床研究數(shù)據(jù)，但臨床醫(yī)務工作者們一定程度上還是認可這個藥的功效的。
對癌癥患者有沒有效果？臨床試驗告訴你“實情”
針對T淋巴細胞的誘導、激活作用，使Tα1在抗腫瘤方面的治療潛力也得到了重視。
美國進行的一項Ⅲ期臨床研究驗證了這個治療效果。該研究是針對三期非小細胞肺癌進行的，患者在放療方案結(jié)束后，連續(xù)使用Tα1（皮下注射0.9mg/m^2，一周兩次）12個月。
研究發(fā)現(xiàn)，對于瘤體較小的患者，Tα1的效果是顯著的，與安慰劑組比較（32周≈224天），總生存期提高至52周[2]，相當于1年時間?？墒?，這些患者的普遍特征是“瘤體較小”，對瘤體較大的患者，這個藥可就愛莫能助了。
Tα1與化療之間也存在一定的協(xié)同作用。根據(jù)一項國內(nèi)的中晚期非小細胞肺癌研究資料，使用化療+Tα1組合方案的患者，其中位生存期明顯高于單用化療者（22.1個月 vs 12.0個月），1年生存率遠高于單用化療者（84.21% vs 50.00%）[3]。
上述的臨床研究結(jié)果一定程度上肯定了這個多肽的抗腫瘤效果，但是很明顯，這些療效都不足以使之替代主流抗癌藥物。
目前FDA官網(wǎng)上可以查到的“胸腺法新”相關(guān)資料顯示，F(xiàn)DA至今僅授予該藥“孤兒藥”身份，主要用于乙肝、DiGeoge先天免疫缺陷、晚期黑色素瘤和肝細胞癌。
另據(jù)一項2010年的循證醫(yī)學研究，對超過 2,700 名患者、涉及26項臨床試驗的綜合分析。作者認為，雖然胸腺提取物在降低腫瘤死亡或進展、提高抗腫瘤治療反應率方面不如人意，可是人工合成的Tα1還是能夠降低腫瘤死亡、進展趨勢[7]。
那么，臨床醫(yī)生們實際應用該藥的體驗如何呢？小覓蜂咨詢了廈門市中山醫(yī)院的呼吸科醫(yī)生陳波，得到的答復是這樣的：
圖片來源：小覓蜂
藥物安全性：最值得注意的其實是過敏反應
作為一種人體免疫增強劑，籠統(tǒng)地說，它的作用原理就是激活免疫系統(tǒng)，因此特別需要注意的就是免疫變態(tài)反應，也就是“過敏”。
要弄清楚你是否會產(chǎn)生過敏反應，需要先搞清楚日達仙這一凍干制劑的基本成分——
成分含量
胸腺肽 α1（有效成分）1.6mg
甘露醇（賦型劑）50mg
磷酸鈉鹽（用于將工作液pH調(diào)節(jié)至6.8）其余質(zhì)量
任何一種成分都有可能誘發(fā)過敏，如果你對這個藥產(chǎn)生了過敏，不一定是對其中的有效藥物成分過敏，也可能是對藥物輔料的過敏反應。
所幸總體上看，日達仙的不良反應并不常見（＜1%），而且很輕微，主要表現(xiàn)為注射部位的局部不適，以及罕見的紅斑、短暫性肌肉萎縮、多關(guān)節(jié)痛，有時會伴有手部水腫和皮疹。
從原理上講，為了減少過敏反應的發(fā)生，使用日達仙治療時，應注意不能與其他免疫調(diào)節(jié)制劑混合使用。
值得注意的是，根據(jù)國家藥品不良反應信息通報記錄，從 2003 年到 2011 年 4 月 30 日，胸腺肽注射劑造成不良反應的事件報告 5,459 例，其中嚴重病例占到 24.29%[8]。
不算差的日達仙存在“濫用”隱憂
我們現(xiàn)在知道的情況是，“日達仙”的有效成分就是胸腺肽α1（Tα1），可是胸腺肽α1的作用機制尚未完全闡明。而且它的治療效果并不足以替代主流抗病毒、抗腫瘤藥物。
日達仙在1991年-2006年在美國獲得多種孤兒用藥適應癥，其中1998年在美國加州獲得罕見的先天免疫缺陷?。―iGeorge 綜合癥）用藥資質(zhì)。
所謂“孤兒藥”，就是罕見病的預防、治療、診斷藥品。這類藥物雖然市場需求小，但對每個罕見病患者卻是“救命稻草”。
就好像我們之所以會在海邊撿起擱淺的小魚扔回大海，就是因為“這個小魚在乎”。同理，開發(fā)“孤兒藥”也體現(xiàn)了醫(yī)學救死扶傷、大公無私的精神。
然而國內(nèi)日達仙的應用卻“事有蹊蹺”，最主要的表現(xiàn)是，國內(nèi)目前關(guān)于“日達仙”的批文，從2003到2014年有12個批文是關(guān)于這個藥的。日達仙于2010年在國內(nèi)批準為治療藥物（國藥準字H20103201），作為進口藥品一直享受單獨定價的權(quán)利，價格遠高于國內(nèi)同類仿制藥。
一個用于“罕見病”的“孤兒藥”，卻在國內(nèi)20多年的臨床應用當中，上升至10億級別的銷售規(guī)模，在抗腫瘤、抗病毒治療中成了普及性用藥，真成了臨床“百試不爽”的“神仙藥”。
銷量高，價格不低，可這個藥至今也沒能成為抗腫瘤、抗病毒的主流用藥。是不是由于國內(nèi)醫(yī)藥、醫(yī)療和保險體制的不夠完善，醫(yī)療機構(gòu)中極有可能存在該藥“帶金銷售”的情況呢？不得而知。
由于存在“濫用”的隱憂，以日達仙為代表的“胸腺肽”產(chǎn)品飽受媒體“詬病”。醫(yī)療行業(yè)規(guī)范制定者也開始注意到這個情況。
在較早的乙肝臨床應用指南中，如我國2005版《慢性乙型肝炎防治指南》中，雖然認可了“胸腺肽”作為慢性乙型肝炎的治療藥物的“地位”，2019年發(fā)布的最新版里卻看不到“胸腺肽”的身影了。
腫瘤適應癥方面，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》確實將胸腺肽α1列入肝癌免疫治療的藥物之一（免疫調(diào)節(jié)劑），一定程度上肯定了該藥在腫瘤免疫調(diào)節(jié)方面的功效。然而不少省市或者醫(yī)療機構(gòu)卻特意將其納入《輔助用藥目錄》之中。
這些現(xiàn)象，都說明人們意識到日達仙可能存在濫用的問題。
筆者極度懷疑，自己在小的時候用過這個藥。小覓蜂小的時候體質(zhì)比較弱，得過甲肝、水痘等常見小兒傳染病，為了提高免疫力，大概10歲左右的時候，當時在醫(yī)院工作的姑姑給小覓蜂開了一種“號稱”能提高免疫力的進口“神藥”，于是就在社區(qū)門診注射了幾支。
后來也沒什么特別的感覺，只是感覺好像體質(zhì)變好了一點，但你說多大程度上是這個藥給予的，很難說得清，畢竟當時的我正在長身體中，自己的免疫系統(tǒng)也在一天天強大起來。
隨著近年來醫(yī)院、藥品和醫(yī)保等領(lǐng)域的大幅度改革，小覓蜂和廣大患者都期待著，有限用途的“神仙藥”濫用問題能夠逐步得到修正，讓我們的醫(yī)藥資源更多地用在刀刃上。
責任編輯：覓健科普君
封面圖片來源：攝圖網(wǎng)
參考來源：1. Niedzwiecki, D., Luo, D.,Finn, D.S., Whiting, G.W., Connelly, J.E., Kumashiro, M., Allen, I.E. and S.D.Ross (1997) The efficacy of thymosin alpha 1 in chronic hepatitis B: ameta-analysis, Data on file.2. Schulof, R.S., et al., Arandomized trial to evaluate the immunorestorative properties of syntheticthymosin alpha 1 in patients with lung cancer. Journal of Biological ResponseModifiers 1985 4: p. 147-1583. 王慧敏, 陳玉蓉, 廖美琳,等. 胸腺肽α1在非小細胞肺癌治療中的應用[J]. 中國癌癥雜志, 2005, 015(003):244-247.4. 張久聰, 董茜,邵彬. 胸腺肽α1的作用機制和臨床應用[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2006, 022(004):547-549. 5. https://www.rxlist.com/zadaxin-drug.htm 日達仙藥品使用說明書6. Life in the 'Cabin': Two MonthsFighting COVID-19 in Wuhan - Medscape - Apr 14, 2020. https://www.medscape.com/viewarticle/9286327. Wolf, Milazzo, E., Boehm, S.,Zwahlen, K., Horneber,M., & Markus. (2011). Thymic peptides for treatmentof cancer patients.Cochrane Database Syst Rev, 66(2), 1-1.8. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/66276.html
