2015年美國臨床腫瘤協(xié)會（ASCO）年會上，三位腫瘤靶向治療領(lǐng)域的專家以專題方式介紹了乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌治療中的耐藥現(xiàn)狀與應(yīng)對策略。
腫瘤耐藥的分類
腫瘤可以通過多種方式耐藥，也可以劃分為不同的種類。一種分類方式是根據(jù)藥物響應(yīng)性可以將腫瘤耐藥劃分為兩大類，原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥。原發(fā)性耐藥是指腫瘤對藥物自始至終均無反應(yīng)，獲得性耐藥是指治療初期患者對靶向治療響應(yīng)良好，后期響應(yīng)性降低。
另一種分類方式，根據(jù)腫瘤對靶向治療的耐藥機制將腫瘤耐藥劃為三大類。通路冗余：在靶向治療時，信號通路仍可以保持激活狀態(tài)。規(guī)避通路：在信號通路被靶向治療阻斷后，細胞可以開啟另一條替代性信號通路。通路再激活：在信號通路被抑制性治療阻斷后，細胞可以通過下游受體突變，將信號通路再次激活。
活檢是檢驗真理的唯一標(biāo)準(zhǔn)
在探討腫瘤耐藥前，需要強調(diào)一點：活檢在腫瘤耐藥控制中起了重要作用。只有對耐藥時的腫瘤樣本進行連續(xù)的組織學(xué)分析，我們才能更好地了解靶向治療獲得性耐藥的臨床作用機制。通過活檢分析，可以確定進展性病變組織的耐藥機制，從而為患者設(shè)計針對性解決方案。
乳腺癌抗HER2治療的耐藥
人上皮生長因子受體2（HER2）是乳腺癌靶向治療的一個重要分子靶標(biāo)。接近15%-20%的乳腺癌樣本高表達HER2，該受體可以激活下游信號通路，改變轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，從而促進細胞增殖和轉(zhuǎn)移、凋亡抵抗。因此，HER2是乳腺癌治療的一個常見靶點。
第一個獲批的抗HER2藥物是單克隆抗體—曲妥珠單抗（Trastuzumab），該抗體可以與HER2的細胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合?；谄淅碚撔宰饔脵C制，曲妥珠單抗獲批后主要用于治療轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌，還可以與化療結(jié)合使用。
NSABP B31和NCCTG N9831臨床試驗的對接分析結(jié)果顯示，相比接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者，接受曲妥珠單抗和標(biāo)準(zhǔn)化療患者的無病生存期顯著延長。另外，其他多項研究也驗證了曲妥珠單抗的臨床效益。
然而，一些患者在接受曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，研究人員開始著手研究抗 HER2 治療的耐藥機制。曲妥珠單抗是 HER2/HER2 同源二聚體化的有效抑制劑，但不是異源二聚體化的有效抑制劑。
1. HER2信號通路冗余造成耐藥
受體封閉不徹底可能是抗HER2耐藥的一種機制。大量臨床前試驗結(jié)果顯示，HER2通路的多點抑制可以改善抗HER2治療的效果。
CLEOPATRA 試驗將HER2雙抑制（同源/異源二聚體）推到了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的最前線。在該研究中，乳腺癌患者隨機接受曲妥珠單抗+多西他賽（Pertuzumab）、曲妥珠單抗 + 多西他賽 + 帕妥珠單抗（Pertuzumab）治療。
研究結(jié)果顯示，相比曲妥珠單抗，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療可以顯著改善患者的生存期，總生存期延長16個月。該研究有力地證明了，將 HER2 雙抑制與化療結(jié)合時轉(zhuǎn)移性癌癥治療的首選方案。
NEOSPHERE 試驗同樣驗證了抗 HER2 雙抑制治療的臨床效益。在該研究中，將 HER2 陽性乳腺癌患者隨機分為四組，標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗、標(biāo)準(zhǔn)化療+帕妥珠單抗、標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（雙抑制治療組）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗。
結(jié)果顯示，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單抑制治療組（標(biāo)準(zhǔn)化療+曲妥珠單抗或帕妥珠單抗）的兩倍。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗治療組的完全緩解率接近17%，表明著兩種靶向藥物在部分患者體內(nèi)通過阻斷HER2通路產(chǎn)生了抗腫瘤效果。
NeoALTTO 試驗將乳腺癌癌癥患者隨機分為3組：紫杉醇（Paclitaxel）+拉帕替尼（Lapatinib），紫杉醇+曲妥珠單抗，紫杉醇+帕拉提尼+曲妥珠單抗。該試驗中發(fā)現(xiàn)了同樣的結(jié)果，雙抑制治療組患者的完全緩解率是單治療組的兩倍。
TBCRC 006試驗將雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者納入研究，進行為期12周的拉帕替尼+曲妥珠單抗+雌激素剝奪治療。結(jié)果顯示，患者的完全緩解率僅為 27%，與 NEOSPHERE 試驗中靶向單治療組的結(jié)果相似，表明有效的通路阻斷完全可以抑制腫瘤的生長。
當(dāng)然，并不是所有臨床試驗結(jié)果都支持上述結(jié)論：雙抑制治療優(yōu)于單抑制治療。例如，ALTTO 試驗將8000例HER2陽性乳腺癌患者隨機分為三組：化療+曲妥珠單抗、曲妥珠單抗+拉帕替尼、化療+曲妥珠單抗+拉帕替尼。有趣的是，三個不同治療組患者的完全緩解率并沒有顯著差異。
然而，ExteNET試驗的研究結(jié)果卻又支持上述結(jié)論，該研究將曲妥珠單抗治療后的乳腺癌患者隨機分為2組：來那替尼（Neratinib）和安慰劑。ALTTO試驗和ExteNET試驗結(jié)果相反，可能是因為患者人群或藥物種類差異，或者說來那替尼的藥效顯著優(yōu)于拉帕替尼。
上述臨床靶向治療試驗表明，通路冗余是腫瘤耐藥的一種機制，有效的通路抑制仍可以提升藥效或降低耐藥性。
2. ER 信號通路是HER2耐藥的一條規(guī)避通路
接近50%的HER2陽性乳腺癌樣本雌激素受體（ER）表達陽性，這可能是腫瘤耐藥的另一種機制：規(guī)避通路。當(dāng)細胞 ER 表達陽性時，即使其他信號通路受抑制，信號仍可以經(jīng)由ER通路傳遞，最終產(chǎn)生促進細胞生長的轉(zhuǎn)錄水平變化。
有臨床試驗表明，ER陽性乳腺癌患者的完全緩解率明顯低于ER陰性患者。
TBCRC023 試驗就驗證了這種假設(shè)，該試驗將HER2陽性乳腺癌患者隨機分為兩組：為期12周或為期14周的拉帕替尼+曲妥珠單抗+雌激素剝奪治療（針對ER陽性患者）。結(jié)果顯示，對ER陽性患者來說，12周治療組的完全緩解率僅為9%，而24周治療組的完全緩解率高達33%。
不過，對ER陰性患者來說，兩種治療組間并無差異。這表明長期靶向治療可能只對ER陽性患者有效。盡管證據(jù)不足，但是上述臨床試驗結(jié)果表明：ER通路在HER2陽性乳腺癌耐藥通路中起了重要作用。
3. PI3K分子、HER2突變與再激活通路
第三種耐藥機制是通路再激活，也就是將細胞生長調(diào)控相關(guān)信號通路的「剎車」拿掉。多項研究表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）就是耐藥相關(guān)再激活通路的「剎車」。與PIK3CA突變型相比，野生型PIK3CA癌癥患者的完全緩解率更高。這表明PI3K通路激活可能會導(dǎo)致抗HER2治療耐藥。
同樣，HER2 突變也可以通過再激活通路產(chǎn)生耐藥。在TBCRC003試驗中，將原位 HER2陽性乳腺癌與治療后轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶進行活檢比較，發(fā)現(xiàn)兩種組織的HER2突變率明顯不同。這些研究有助于我們進一步了解耐藥機制。
關(guān)于通路再激活，PI3K是一個十分有吸引力的治療靶點。因此，HER2治療并非預(yù)想中那么簡單，需要將HER2陽性乳腺癌劃分為不同亞型，以便針對不同的類型給出合適的治療方案。
肺癌酪氨酸激酶抑制劑的耐藥
肺癌的靶向治療耐藥主要有兩大類，上皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥和間變性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）耐藥。
1. EGFR 酪氨酸激酶抑制劑
埃羅替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、阿法替尼（Afatinib）是首批進入肺癌臨床治療的 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，EGFR 突變表型肺癌患者對這類藥物的響應(yīng)很好。但是，獲得性耐藥是 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑所面臨的一大難題，什么措施可以延遲或克服這種耐藥。
EGFR 酪氨酸激酶抑制劑的耐藥的一個原因是 EGFR 靶點修飾，EGFR 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域出現(xiàn)二點突變（T790M）。接近 60% 的埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼耐藥肺癌患者樣本均有這種突變，該突變是第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因。
突變特異性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑是一類新型的針對EGFR突變的不可逆抑制劑。埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型EGFR，突變特異性 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑主要靶向激活性突變，例如 T790M 突變。目前已經(jīng)有兩種突變特異性抑制劑已經(jīng)接近進入臨床，分別是CO-1686（Rociletinib）和 AZD9291。
近期新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志刊登了一項研究，該臨床試驗納入了46位埃羅替尼、吉非替尼、阿法替尼耐藥的肺癌患者。研究結(jié)果顯示，T790M 陽性患者對 Rociletinib 的響應(yīng)率為59%。有趣的是，對接受過一線治療的肺癌患者來說，用靶向T790M的藥物進行二線治療，其響應(yīng)率接近60%、疾病控制率高達90%。相反，如果肺癌患者在一線治療中沒有出現(xiàn)T790M突變，其響應(yīng)率非常低。
AZD9291是另一種第三代不可逆突變特異性EGFR抑制劑。有研究報道，T790M陽性癌癥患者對AZD9291的響應(yīng)率接近60%，而T790M 陰性癌癥患者對AZD9291的響應(yīng)率非常低，這與上述Rociletinib的效果相同。
2014年有團隊評估了不可逆二代抑制劑聯(lián)合阿法替尼（野生EGFR靶向抑制劑）和西妥昔單抗（EGFR 單克隆抗體）對肺癌患者的治療效果。該研究患者均為 EGFR 突變肺癌患者，在對第一代 EGFR抑制劑產(chǎn)生獲得性耐藥后，開始接受阿法替尼和西妥昔單抗治療。
結(jié)果顯示，肺癌患者的總體響應(yīng)率為29%，包括T790M陽性和陰性患者。該研究表明突變特異性EGFR抑制劑有希望成為EGFR 突變肺癌患者的一線治療藥物，但是它們對進展期的 T790M陰性患者并無效果。然而，將突變特異性EGFR抑制劑與阿法替尼與西妥昔單抗聯(lián)合可能是該難題的解決方案之一。
如果第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑失敗了，該怎么辦？通常認為靶向治療是有效的，但是即使是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑，也要考慮耐藥問題。
近期一項試驗納入了12位T790M 陽性癌癥患者，旨在評估Rociletinib的藥效。結(jié)果顯示，在 Rociletinib 治療過程中有6位患者臨床獲益明顯，但是后期響應(yīng)率降低、T790M 消失。換句話說，在治療過程中患者腫瘤 T790M 突變中的等位基因丟失，該突變正是第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的主要原因。
同樣，2015年另一項試驗也研究了AZD9291的獲得性耐藥。該研究共納入15位T790M 陽性 EGFR 突變肺癌患者，在接受AZD9291 治療后出現(xiàn)耐藥。根據(jù)耐藥機制可以劃分為三類：6位患者出現(xiàn)C797S突變（EGFR 激酶結(jié)構(gòu)域的另一個突變）；5位患者出現(xiàn)T790M突變但C797S突變陰性；4位患者丟失T790M等位基因。
該研究表明，盡管突變特異性EGFR酪氨酸激酶抑制劑有希望成為EGFR突變肺癌患者的一線治療藥物，但是我們需要注意該如何應(yīng)對其耐藥性的出現(xiàn)。
2. ALK 酪氨酸激酶抑制劑
肺癌的另一類靶向藥物是間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑（ALK TKIs）?？诉蛱婺幔–rizotinib）是 FDA 批準(zhǔn)的一種ALK抑制劑，主要用于治療轉(zhuǎn)移性ALK重排肺癌患者。肺癌患者對克唑替尼的響應(yīng)性很好，但是會出現(xiàn)獲得性耐藥，特別是EGFR突變肺癌患者。
對EGFR突變肺癌患者來說，接近50%-60%患者會出現(xiàn)T790M介導(dǎo)的耐藥。然而，僅有不到30%的ALK重排肺癌患者會出現(xiàn)ALK激酶結(jié)構(gòu)域二點突變，最終造成克唑替尼耐藥。此外，ALK 酪氨酸激酶抑制劑耐藥的誘發(fā)突變種類很多，ALK結(jié)構(gòu)域的任何位點均可能發(fā)生突變。
目前，針對克唑替尼耐藥已經(jīng)出現(xiàn)了多種應(yīng)對策略，例如第二代ALK抑制劑、ALK抑制劑與HSP-90抑制劑聯(lián)合、ALK酪氨酸激酶抑制劑與化療聯(lián)合。目前，已經(jīng)有兩種第二代 ALK抑制劑，LDK378（Ceritinib 色瑞替尼）和 Alectinib。
近期一項研究評估了色瑞替尼對ALK重排肺癌患者的治療效果?？诉蛱婺嶂委煼伟┗颊邔ι鹛婺岬捻憫?yīng)率為 56%，未接受克唑替尼治療肺癌患者對色瑞替尼的響應(yīng)率為 58%?？梢?，克唑替尼耐藥的肺癌患者對第二代ALK抑制劑有很好的響應(yīng)。
Alectinib是接近臨床ALK重排肺癌治療的第二代ALK抑制劑。近期有研究納入了47位接受過克唑替尼治療的ALK陽性肺癌患者，他們對Alectinib 的總體響應(yīng)率接近 55%，這與上述研究中色瑞替尼的響應(yīng)率相同
除了第二代ALK抑制劑外，熱激蛋白90（HSP90）也是應(yīng)對克唑替尼耐藥的一個治療策略。HSP90是一種可以穩(wěn)定致癌蛋白（例如ALK融合蛋白和 EGFR）的蛋白質(zhì)。體外研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼耐藥細胞對HSP90抑制劑治療十分敏感，表明 HSP90 可能是應(yīng)對克唑替尼耐藥的一個突破口。
此外，該研究團隊還發(fā)現(xiàn)克唑替尼耐藥的 ALK 重排肺癌患者，在接受一個周期 HSP90 抑制劑（Ganetespib）治療后，表現(xiàn)出很好的臨床反應(yīng)。目前，有多項研究正在評估 ALK 抑制劑聯(lián)合 HSP90 抑制劑對肺癌患者的治療效果，這將有助于了解 HSP90 抑制劑緩解克唑替尼耐藥的作用機制。
ALK 酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療是另一種應(yīng)對克唑替尼耐藥的治療方案。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比其他亞型的轉(zhuǎn)移性肺癌患者，培美曲賽治療可以顯著改善ALK重排肺癌患者的無進展生存期。不過，該臨床反應(yīng)的分子作用機制并不明確。
總之，靶向治療藥物的發(fā)展已經(jīng)徹底改變了肺癌患者的治療方式。目前，這些藥物主要用于轉(zhuǎn)移性肺癌治療，乳腺癌領(lǐng)域的研究明顯滯后。
結(jié)直腸癌抗 EGFR 治療的耐藥
本章節(jié)將討論轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌EGFR抑制劑原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥的機制，以及目前為應(yīng)對 EGFR 抑制劑耐藥而研發(fā)的藥物。EGFR通路在多種腫瘤發(fā)展中起了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌EGFR下游的多個突變可以抑制單抗和酪氨酸激酶抑制劑藥物的信號激活。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的EGFR抑制劑的研發(fā)歷程顯示，EGFR通路突變是一個治療靶點。例如，2013年FDA批準(zhǔn)了結(jié)直腸癌患者的RAS測試?；仡櫩?EGFR 抑制劑的研究數(shù)據(jù)，可以發(fā)現(xiàn)對 RAS 野生型結(jié)直腸癌患者來說，EGFR 抑制劑（例如 Panitumumab 帕尼單抗+傳統(tǒng)化療（例如奧沙利鉑 Oxaliplatin）可以顯著改善患者的總生存期和無進展生存期。如果換做西妥昔單抗，效果可能會更好。
KRAS外顯子2野生型患者的總生存率風(fēng)險比為0.75，KRAS外顯子2野生型+RAS基因突變患者的總生存率風(fēng)險比為0.69。很明顯，KRAS或NRAS基因突變患者并不能從抗EGFR治療中獲益。
1. 遺傳性突變與抗EGFR耐藥
多基因突變是抗 EGFR 治療耐藥的驅(qū)動因素，同樣是先天性耐藥和獲得性耐藥機制重疊的關(guān)鍵部分。首先關(guān)于初治患者的先天性耐藥，最常見的單基因突變包括KRAS（30%）、NRAS（7%）和BRAF（7%）。接近 10%-15% 患者出現(xiàn)KRAS+PIK3CA或BRAF+PIK3CA雙突變，10%患者出現(xiàn)PIK3CA 或PTEN突變。
同樣，接近12%的先天性耐藥患者源于非遺傳性機制。在抗EGFR治療時，接近15%的患者出現(xiàn)先天性反應(yīng)。理論上，當(dāng)一個患者接受EGFR抑制劑治療時，僅有15%的患者有藥物響應(yīng)。很明顯，如果與化療結(jié)合，這個響應(yīng)比例會更高。
何為獲得性耐藥？先前對抗EGFR抑制劑響應(yīng)的患者，現(xiàn)在不響應(yīng)了。這種耐藥的主要機制是 RAS突變（例如，KRAS、NRAS）。BRAF 突變同樣是獲得性耐藥的原因（7%），此外，RAS通路和PIK3通路雙突變也是獲得性耐藥的原因（12%）。
有趣的是，在西妥昔單抗或帕尼單抗治療后，獲得性耐藥患者的HER2或MET高表達比例明顯升高，接近10%-12%。與先天性耐藥相同，接近12%的獲得性耐藥患者發(fā)病源于非遺傳性機制。注意，對抗 EGFR 抑制劑先天性耐藥的患者，其 KRAS 外顯子2通常發(fā)生了突變。
同樣，對抗EGFR抑制劑獲得性耐藥的患者，其KRAS外顯子2也發(fā)生了突變，他們的突變頻率遠高于先天性耐藥患者。Johns Hopkins團隊研究抗EGFR抑制劑治療前、中、治療后RAS和PIK3信號通路的突變情況，結(jié)果顯示下游效器KRAS和BRAF均發(fā)生了突變，KRAS的多個外顯子也發(fā)生了突變。
另一個團隊研究發(fā)現(xiàn)，在西妥昔單抗治療過程中多個基因的突變頻率均有升高。該研究共納入 37 位患者，接近 81% 進展期患者的活檢組織發(fā)生了基因突變。有趣的是，接近 33% 患者的活檢組織發(fā)生了多基因突變（2-5 個），表明獲得性耐藥發(fā)生涉及了多個基因。
最常見的突變基因是RAS基因，以及PIK3CA、BRAF和EGFR基因。如果檢測患者治療前的活檢組織，24%的患者存在不同程度的突變。另一點需要注意的是，在治療過程中患者突變等位基因的比例顯著升高。抗 EGFR 治療一旦停止，基因突變頻率就降低到檢測水平以下了。
2. 腫瘤微環(huán)境與抗 EGFR 耐藥
除了前面提到的遺傳性突變外，腫瘤微環(huán)境的配體過表達也是耐藥原因之一，例如雙調(diào)蛋白（amphiregulin）、上皮調(diào)節(jié)蛋白（epiregulin）、調(diào)節(jié)蛋白（heregulin）、轉(zhuǎn)化生長因子 -alpha（TGF-alpha）。通過檢測這些分子的表達量，可以預(yù)測患者對治療的響應(yīng)。
Khambata-Ford 團隊發(fā)現(xiàn)，相比其他患者，上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白過表達結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗的反應(yīng)更好。Tabernero團隊發(fā)現(xiàn)，上皮調(diào)節(jié)蛋白過表達患者對西妥昔單抗的治療響應(yīng)更好，而TGF-alpha上調(diào)與西妥昔單抗治療耐藥相關(guān)。另一個團隊發(fā)現(xiàn)，將細胞暴露于TGF-alpha環(huán)境，細胞的耐藥性會顯著升高。
除了突變和配體外，EGFR抑制劑的治療響應(yīng)同樣受內(nèi)在分子亞型的影響。De Sousa團隊對上皮性結(jié)直腸癌和間質(zhì)性結(jié)直腸癌進行了對比研究。結(jié)果顯示，對野生型RAS腫瘤來說，只有上皮性結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗有很好的響應(yīng)，而間質(zhì)性患者對西妥昔單抗無響應(yīng)。
3. 抗 EGFR 耐藥的應(yīng)對方案
根據(jù)這些信息，可以制定多種有效的結(jié)直腸癌治療方案，例如新型單克隆抗體的 EGFR 抑制、單克隆抗體與激酶抑制劑的聯(lián)合使用、HER 受體家族和其他信號通路抑制劑的聯(lián)合使用。
通過靶向激酶的胞外域和胞內(nèi)域，可以實現(xiàn)受體的雙抑制。澳大利亞的科研團隊評價了西妥昔單和埃羅替尼對EGFR陰性和化療耐藥的治療效果。結(jié)果顯示，野生型 RAS患者的治療響應(yīng)率為41%，平均無進展生存期為5.6月。HERACLES試驗發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗或帕尼單抗耐藥患者的HER2過表達。在曲妥珠單抗和拉帕替尼治療時，該類型患者的總響應(yīng)率高達34%。
Sym004是一種新型化合物（兩種嵌合抗體的混合物），可以與EGFR的不同抗原表位結(jié)合。Sym004與受體結(jié)合可以生成一種大分子量的化合物，從而下調(diào)受體的活性水平。研究數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)細胞暴露于高濃度配體環(huán)境時，相比西妥昔單抗，細胞對Sym004更為敏感。
另一種治療策略是EGFR 抑制劑激活-停藥治療、二線化療、EGFR抑制劑再治療。這種治療方案的前提是腫瘤患者對抗 EGFR 治療的耐藥性會在停藥后降低。這種治療的理論基礎(chǔ)是，治療初期大部分腫瘤細胞都是野生型細胞，所以腫瘤對治療非常敏感。
在EGFR抑制劑治療過程中，細胞開始出現(xiàn)一些耐藥性突變。在治療后期，腫瘤已成成為完全耐藥表型。因此，如果EGFR抑制劑治療停止，腫瘤可能會回到治療初期的狀態(tài)。這為腫瘤激活治療提供了理論基礎(chǔ)，目前有兩項臨床試驗正在評價EGFR抑制劑激活治療對癌癥患者的效果。
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