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研究點(diǎn)評(píng)

MET外顯子14跳切突變作為肺癌靶向治療研究界冉冉升起的新星被證實(shí)是非小細(xì)胞肺癌的一種驅(qū)動(dòng)基因，基于高加索人群的報(bào)道，肺腺癌中發(fā)生率約3%-4%。我們已經(jīng)知道MET-TKI對(duì)MET 14跳切突變患者產(chǎn)生良好的療效反應(yīng)，相關(guān)的研究也在如火如荼的進(jìn)行。例如眾所周知的克唑替尼，有效率可達(dá)44%。當(dāng)然還包括Capmatinib、Ensartinib和沃利替尼等靶向藥物。但是正如EGFR通路、ALK通路一樣，最終接受治療的患者因基因擴(kuò)增、繼發(fā)性點(diǎn)突變、旁路激活以及病理類型的轉(zhuǎn)變等情況存在都會(huì)產(chǎn)生獲得性耐藥，同樣地，原發(fā)性耐藥也是任何治療都會(huì)存在的難題。那么機(jī)制究竟如何，也是研究者們一直不斷探索的方向，只有搞清楚耐藥機(jī)制，才能對(duì)下一步治療有針對(duì)性的方向。

目前已有的一些耐藥機(jī)制的探索，但大都為個(gè)案報(bào)道。Ou等報(bào)道了1例初治時(shí)MET 14外顯子D1010H突變（豐度44%）伴有低豐度MET 14外顯子Y1230C（0.3%）的NSCLC患者，克唑替尼治療13個(gè)月疾病進(jìn)展，此時(shí)再次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)D1010H突變豐度僅為11%，而Y1230突變豐度達(dá)3%。而另1例MET 14外顯子D1010H突變的肺鱗癌伴有多發(fā)骨轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移患者，接受克唑替尼治療后，疾病部分緩解達(dá)8個(gè)月。后續(xù)出現(xiàn)新的肝轉(zhuǎn)移灶，取肝臟新生結(jié)節(jié)活檢經(jīng)檢測(cè)為MET基因二次突變（D1228突變）。另外，Jin等報(bào)道了一例MET 外顯子14 c.3082-3082+15del 16突變同時(shí)伴有MET 外顯子5的C526F突變晚期肺腺癌老年患者在接受過(guò)克唑替尼（7個(gè)月）和卡博替尼（1個(gè)月）治療后，再次NGS提示MET外顯子19的D1246N突變和MET外顯子14的c.3081-3082+14缺失突變。從這些案例可以看出對(duì)于克唑替尼治療后，耐藥機(jī)制以突變豐度的下降和MET突變位點(diǎn)的改變?yōu)橹鳌?/span>

而此次ASCO這篇研究從不同的角度為我們進(jìn)一步揭開(kāi)了MET外顯子14突變患者耐藥機(jī)制的神秘面紗。該研究采用了靶向質(zhì)譜分析（Nantomics）和DNA（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的新一代測(cè)序（NGS）分析。首先，可以在腫瘤組織中檢測(cè)MET水平，發(fā)現(xiàn)能檢測(cè)到MET水平的患者療效明顯優(yōu)于無(wú)法檢測(cè)到MET水平的患者，這可能提示我們對(duì)于初治患者可以通過(guò)檢測(cè)MET水平來(lái)預(yù)測(cè)療效，與原發(fā)性耐藥有一定相關(guān)性。此外，TKI治療前KRAS / NF1 / RASA1突變的患者有效率偏低為0，提示這也與原發(fā)性耐藥有關(guān)。同樣地，初始患者的KRAS表達(dá)水平亦是如此，KRAS≥700amol/μg中的ORR 是0%。所以這就提示我們，MET外顯子14突變患者對(duì)MET-TKI的療效受到這三者水平的影響。

另外，對(duì)于獲得性耐藥的進(jìn)一步分析，根據(jù)治療前后樣本進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)的與靶向通路相關(guān)的獲得性耐藥機(jī)制是MET D1228N和HGF擴(kuò)增。而HGF擴(kuò)增此前未被報(bào)道過(guò)，可能是一種新的耐藥機(jī)制。潛在的非靶通路的獲得性耐藥機(jī)制包括KRAS G13V，RASA1 S742 *，MDM2擴(kuò)增和EGFR擴(kuò)增，也就是與RAS / MDM2 / EGFR途徑激活介導(dǎo)相關(guān)。

此研究利用不同于以往的二代測(cè)序方法，采用質(zhì)譜分析與二代測(cè)序結(jié)合的方法，同時(shí)分析了原發(fā)性耐藥機(jī)制和獲得性耐藥機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了除以往報(bào)道的MET這條通路為主的改變，還提出了新的以旁路為主耐藥機(jī)制，使我們眼前一亮。

雖然看似我們已經(jīng)對(duì)MET 14外顯子突變的原發(fā)耐藥和獲得性耐藥機(jī)制有了些許了解，但事實(shí)上，我們依然有很長(zhǎng)的路要走，需要在更多的患者中驗(yàn)證這些機(jī)制的存在，結(jié)合新的檢測(cè)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)更多其他的耐藥機(jī)制。路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索，未來(lái)我們需要更加全面深入的了解MET耐藥機(jī)制，不同的MET-TKI治療的療效和耐藥機(jī)制必然也會(huì)不同，也值得在不同方向展開(kāi)研究。最終，根據(jù)耐藥機(jī)制的不同，優(yōu)化后續(xù)治療，使更多的患者獲益。

References

1. Guo R, Offin M, Brannon A R, et al. METinhibitor resistance in patients with MET exon 14-altered lung cancers. J ClinOncol. 2019, 37 (suppl): abstr 9006.

2. Drilon A E,Camidge D R, Ou S I, et al. Efficacy and safety ofcrizotinib in patients with advanced MET ex 14 altered non-small cell lungcancer. J Clin Oncol. 2016, 34(suppl): abstr 108.

3. Lovly C M , Shaw A T. Molecularpathways: resistance to kinase inhibitors and implications for therapeuticstrategies. Clin Cancer Res. 2014, 20(9): 2249-2256.

4. Li A, Yang JJ, Zhang X C, et al. Acquired MET Y1248H and D1246N mutationsmediate resistance to MET inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin CancerRes. 2017, 23(16): 4929-4937.

5. Underiner T L, Herbertz T, Miknyoczki S J.Discovery of small molecule c-Met inhibitors: Evolution and profiles ofclinical candidates. Anticancer Agents Med Chem. 2010, 10(1): 7-27.

6. Ou S-HI, Young L, Schrock AB, et al.Emergence of preexisting MET y1230cmutation as a resistance mechanism to crizotinib in NSCLC with MET exon 14skipping. J Thorac Oncol, 2017, 12(1): 137-140.

7. Heist RS, Sequist LV, Borger D, et al.Acquired resistance to crizotinib in NSCLC with MET exon 14 skipping. J ThoracOncol, 2016, 11(8): 1242-1245.

8. Jin W, Shan B, Liu H, et al. AcquiredMechanism of Crizotinib Resistance in NSCLC with MET Exon 14 Skipping. J ThoracOncol. 2019, 2. pii: S1556-0864(19)30318-1.

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