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KRAS 是實體瘤中最常見的癌基因之一，大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變，包括 90% 的胰腺癌，50% 的結(jié)腸癌和 25% 的肺癌。然而，KRAS靶向藥卻寥寥無幾，KRAS一度成為無藥可用的最難突變。今日，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制劑adagrasib（MRTX849）的最新臨床試驗結(jié)果，其中包括潛在注冊性2期臨床試驗的數(shù)據(jù)。試驗結(jié)果顯示，在治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1抑制劑療法的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者時，adagrasib作為單藥療法，達到45%的確認客觀緩解率（ORR）和96%的疾病控制率（DCR）。在今日召開的投資者電話會議中，Mirati表示，計劃在明年下半年向FDA遞交adagrasib的新藥申請（NDA）。
MRTX849:ORR45%,免疫治療后仍有效
近年來，基礎(chǔ)科學研究發(fā)現(xiàn)，KRAS 基因 12 號密碼子上突變產(chǎn)生的半胱氨酸（Cys），能以共價鍵靶向結(jié)合特殊的小分子化合物，并填滿一個可擴張的疏水結(jié)合口袋。這樣一來，KRAS G12C 突變體就會被不可逆地鎖定在失活狀態(tài)，從而阻斷依賴該蛋白的信號通路和細胞增殖。
Mirati Therapeutics(MRTX) 公司成功開發(fā)了針對 KRAS G12C 突變的小分子抑制劑 MRTX849。臨床前研究中，MRTX849 在阻斷 KRAS 依賴性信號轉(zhuǎn)導和癌細胞活力方面具有很高的效力。
接受adagrasib單藥治療的晚期NSCLC患者此前均接受過含鉑化療，而且92%的患者接受過PD-1/PD-L1抑制劑的治療。在這兩類治療無效后他們的治療選擇非常有限。
匯集1/1b期臨床試驗和2期臨床試驗的患者數(shù)據(jù)，adagrasib單藥治療（劑量為600 mg，每日兩次）達到45%（23/51）的確認客觀緩解率。
▲Adagrasib單藥治療晚期NSCLC患者的ORR數(shù)據(jù)
（圖片來源：Mirati公司官網(wǎng)）
值得一提的是，96%（49/51）的患者能夠從adagrasib單藥治療中獲益，在確認獲得緩解的患者中，70%（16/23）患者的腫瘤與基線相比縮小40%以上。
圖片來源：Mirati公司官網(wǎng)
Mirati公司在報告上還列舉了一位攜帶大腦轉(zhuǎn)移瘤的NSCLC患者的病例。這名患者在接受adagrasib治療后，不但腫瘤體積比基線減小67%，而且大腦中的轉(zhuǎn)移瘤消失。Mirati目前計劃在2期臨床試驗中注冊更多攜帶活躍大腦轉(zhuǎn)移瘤的NSCLC患者，進一步探索adagrasib在這一具有高度未滿足需求的患者群中的潛力。
除此之外，KRAS領(lǐng)域還有一些藥物表現(xiàn)不俗。
AMG510：FDA 批準治療NSCLC和CRC孤兒藥資格 中國獲批在即
AMG510 是KRAS領(lǐng)域最先獲得臨床結(jié)果的藥物，目前在 KRAS G12C 小分子抑制劑中一馬當先。2018 年 8 月，該藥物在 ClinicalTrials 注冊了臨床 I 期試驗（NCT03600883），不到一年時間就獲得良好結(jié)果，先后在 2019 年的美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）及美國臨床腫瘤年會（ASCO）上披露了可喜數(shù)據(jù)，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5 月 23 日分別獲得 FDA 批準治療非小細胞肺癌（NSCLC）和結(jié)直腸癌（CRC）的孤兒藥資格。
AMG510在今年ASCO、WCLC和ESMO三大腫瘤會議上亮相。I期研究的結(jié)果顯示，AMG510治療KRAS突變的NSCLC（非小細胞肺癌）患者的總ORR（客觀緩解率）為48%，DCR（疾病控制率）為96%。在13名接受劑量為960 mg AMG 510的NSCLC患者中，ORR為54%，DCR為100%。在KRAS突變結(jié)直腸癌患者的DCR達到79%。
研究發(fā)現(xiàn)，AMG 510能夠激發(fā)腫瘤微環(huán)境中的促炎癥反應。它還可能提高T細胞的活化，和對腫瘤抗原的識別，從而促進長期抗腫瘤T細胞反應的產(chǎn)生。PD1與該藥同用有抗癌機制互補，安進公司也將會啟動AMG510聯(lián)合PD1的臨床試驗，拭目以待。
除了AMG510，目前還有不少靶向藥在治療KRAS實體瘤中公布了初步數(shù)據(jù)，以下細看。
更令人興奮的是，今年3月9日，CDE（國家藥監(jiān)局）官網(wǎng)更新，安進公司研發(fā)的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨床申請獲藥審中心承辦。這意味著，打破KRAS數(shù)十年沉寂的AMG510將在不久后開始招募國內(nèi)晚期腫瘤患者。
VS-6766：NSCLC有效率57%
VS-6766（RO5126766）是VerastamOncology公司從羅氏分公司Chugai購買的RAF/MEK抑制劑，在臨床前試驗中，VS-6766和Defactinib聯(lián)用可更全面地抑制RAS和RAF突變腫瘤細胞，見圖1和圖2。
在AACR 2020年會上公布了VS-6766和FAK抑制劑Defactinib聯(lián)用治療RAS突變的實體瘤患者的1期臨床試驗結(jié)果。研究中10例KRAS突變非小細胞肺癌患者中有7例患者腫瘤縮小，其中1例G12V突變患者腫瘤縮小超過30%。該聯(lián)合方案耐受性良好，最常見的不良反應是皮疹，肌酸激酶升高，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，高膽紅素血癥和惡心，所有不良反應均可逆。二期臨床研究推薦劑量：VS-6766每周兩次（周一和周四），每次3.2mg，Defactinib每天二次，每次200mg，倆藥每服用3周，停藥1周。
Verastam Oncology公司提交給SEC（美國證券交易委員會）的文件中披露了進一步臨床研究數(shù)據(jù)。
9例KRAS突變低級別漿液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，總有效率56%，其中2例已經(jīng)緩解維持2.5年以上，見圖3。
7例KRAS G12V突變非小細胞肺癌，VS-6766單藥治療4例，VS-6766聯(lián)合Defactinib治療2例，總有效率57%，見圖4。
GDC-6036：臨床前數(shù)據(jù)良好 1期試驗正在開展 靜候佳音
此外，靶向KRAS G12C的藥物GDC-6036在體外研究中體現(xiàn)很好效果。
1期臨床試驗正在開展中，期待臨床數(shù)據(jù)的公布。
另辟蹊徑 免疫挑戰(zhàn)最難KRAS
研究人員對KEYNOTE-042研究的數(shù)據(jù)進行探索性分析，這是一個K藥單藥一線治療PD-L1陽性非鱗非小細胞肺癌的臨床研究。
分析結(jié)果顯示在有進行基因檢測的301例患者中，69例（23%）為KRAS突變，包括了29例（10%）的KRAS G12C突變。
KRAS突變患者與非KRAS突變患者相比，PD-L1表達和TMB（腫瘤突變負荷）更高。
KEYNOTE-042研究中KRAS突變與非KRAS突變患者PD-L1和TMB對比
PD-L1表達和TMB越高，通常免疫治療效果越好，那K藥治療KRAS突變患者實際療效如何呢？詳見下表：
KRAS突變與K藥單藥治療的療效，NR為未達到
從上表可見，KRAS突變患者，包括KRAS G12C突變患者K藥單藥治療的療效優(yōu)于化療，也優(yōu)于非KRAS突變患者。
K藥聯(lián)合化療治療KRAS突變患者，療效同樣良好
研究人員也對KEYNOTE-189研究的數(shù)據(jù)進行探索性分析，這是一個K藥聯(lián)合培美曲塞+鉑類化療一線治療非鱗非小細胞肺癌的臨床研究。
分析結(jié)果顯示在有進行基因檢測的289例患者中，89例（31%）為KRAS突變，包括了37例（13%）的KRAS G12C突變。
KRAS突變患者與非KRAS突變患者相比，PD-L1表達和TMB（腫瘤突變負荷）更高。
KEYNOTE-189研究中KRAS突變與非KRAS突變患者PD-L1和TMB對比
那么K藥聯(lián)合化療治療KRAS突變患者療效如何呢？詳見下表：
圖 KRAS突變與K藥+化療治療的療效，NR為未達到
從上表可見，KRAS突變患者，K藥+化療療效總體也優(yōu)于化療，但是KRAS G12C突變患者K藥+化療的總生存期獲益與化療沒有明顯差異，這可能是因為化療組患者數(shù)量較少造成的數(shù)據(jù)偏畸。
我們可以看到KRAS G12C突變化療組的中位總生存期為25個月，這遠優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)，不代表普遍情況。
FAK抑制劑Defactinib治療重度經(jīng)治NSCLC
RHOA-FAK軸心是RAS信號轉(zhuǎn)導路徑中關(guān)鍵性的下游調(diào)節(jié)子，體內(nèi)外實驗證實FAK抑制劑可阻止KRAS驅(qū)動基因癌細胞的生長。Defactinib是一個選擇性的ATP競爭型小分子FAK和Pyk2抑制劑。在2期多隊列研究，納入55例既往治療失敗的KRAS突變NSCLC患者，使用Defactinib（400mg一天兩次）治療，分為隊列A（CDKN2A陰性，TP53陰性）、隊列B（CDKN2A陽性，TP53陰性）、隊列C（CDKN2A陰性，TP53陽性）、隊列D（CDKN2A和TP53都陽性）和隊列E（CDKN2A未確定）。
結(jié)果顯示，主要研究終點12周的PFS（無進展生存期）率為31%，各隊列之間無統(tǒng)計學差異。1例患者達到了PR，8例（33%）患者達到了疾病穩(wěn)定SD。隊列A的中位PFS為41天，隊列BCD的總體PFS為47天。目前研究者打算開展聯(lián)合治療的進一步研究，可以期待一下。
MEK抑制劑±化療，后線有一定的療效
①單藥曲美替尼（MEK抑制劑）治療KRAS突變NSCLC的療效與多西他賽化療相當（ORR12% vs 12%，PFS 11.7m vs 11.4m，OS無差異）。
②今年ASCO摘要中公布了多西他賽聯(lián)合曲美替尼（MEK抑制劑）治療KRAS突變NSCLC的結(jié)果（摘要號9021）。共分析了54例患者，其中70%既往接受過2線治療?？侽RR為33%，中位PFS為4.1個月，中位OS為11.1個月。亞組分析，非G12C突變患者的整體療效比G12C較好，包括ORR（37% vs 26%）、PFS（4.1m vs 3.3m）及OS（16.3m vs 8.8m）。
③司美替尼聯(lián)合多西他賽的ORR優(yōu)于多西他賽單藥（37% vs 0%），中位PFS也比化療延長了一倍以上（5.3m vs 2.1m），OS為9.4m vs 5.2m（P=0.21，無統(tǒng)計學差異）。
歷經(jīng)多年，不可成藥的靶點終于迎來突破，這為全球腫瘤患者帶來福音。相信在不太遙遠的未來，更多的 KRAS 抑制劑將浮出水面，誰會摘得頭冠，讓我們拭目以待。
參考文獻 ●●
[1] MIRATI THERAPEUTICS REPORTS INVESTIGATIONAL ADAGRASIB (MRTX849) PRELIMINARY DATA DEMONSTRATING TOLERABILITY AND DURABLE ANTI-TUMOR ACTIVITY AS WELL AS INITIAL MRTX1133 PRECLINICAL DATA. Retrieved October 25, 2020, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2020/Mirati-Therapeutics-Reports-Investigational-Adagrasib-MRTX849-Preliminary-Data-Demonstrating-Tolerability-and-Durable-Anti-Tumor-Activity-as-well-as-Initial-MRTX1133-Preclinical-Data/default.aspx
[2]https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1526119/000110465920105486/tm2030937d1_ex99-2.htm
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