胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種嚴(yán)重的癌癥類(lèi)型，其惡性進(jìn)展是腫瘤與其周?chē)h(huán)境之間多重相互作用的結(jié)果。特別是，PDAC的特點(diǎn)是存在免疫抑制的微環(huán)境，有利于癌癥的生長(zhǎng)，對(duì)免疫治療非常有抵抗力。細(xì)胞外囊泡（EVs）是生理和病理過(guò)程中細(xì)胞間通信的不可或缺的介質(zhì)。來(lái)自澳大利亞科廷大學(xué)的研究人員總結(jié)了目前對(duì)腫瘤細(xì)胞間通訊和免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，強(qiáng)調(diào)了細(xì)胞外囊泡在惡性腫瘤中的作用，討論了如何將EV在腫瘤免疫逃逸中的作用轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。相關(guān)綜述性?xún)?nèi)容以“Immune evasion on the nanoscale: Small Extracellular Vesicles
in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma immunity”為題在線(xiàn)發(fā)表于9月23日的國(guó)際知名回顧性腫瘤學(xué)期刊Seminars In Cancer Biology上。
圖：腫瘤來(lái)源EV介導(dǎo)T細(xì)胞免疫抑制中的機(jī)制。胰腺導(dǎo)管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是侵襲性最強(qiáng)的隱形惡性腫瘤之一。在疾病早期階段，PDAC沒(méi)有明顯的癥狀，也沒(méi)有可靠的、可量化的、無(wú)創(chuàng)的生物標(biāo)志物來(lái)幫助PDAC在早期被發(fā)現(xiàn)。80%的PDAC病例在診斷時(shí)表現(xiàn)為局部腫瘤侵襲或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)法采用手術(shù)切除。此外，細(xì)胞毒性和免疫療法（如檢查點(diǎn)抑制劑）僅能提供有限的生存益處，并且通常伴有明顯的副作用。有趣的是，特異性免疫療法（如腫瘤抗原抗體、腫瘤蛋白疫苗）與改善PDAC患者的免疫應(yīng)答和總生存率相關(guān)。這表明基于免疫的治療可以刺激抗腫瘤反應(yīng)，盡管這些療法受到低突變負(fù)荷和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的限制。例如，髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）通過(guò)抑制T細(xì)胞反應(yīng)促進(jìn)腫瘤發(fā)生和免疫入侵。腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)促進(jìn)了PDAC的進(jìn)展。近年來(lái)，細(xì)胞外囊泡（EVs），特別是小EVs（sEV）因其在TME內(nèi)介導(dǎo)腫瘤、基質(zhì)和免疫細(xì)胞之間的通訊中的作用而受到重視。sEV是脂質(zhì)結(jié)合的無(wú)核顆粒，從所有細(xì)胞中釋放出來(lái)，這些細(xì)胞含有源自其起源細(xì)胞的蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸和其他功能性生物分子。不同細(xì)胞類(lèi)型或同一細(xì)胞類(lèi)型在不同條件下釋放的sEV在大小和含量上存在差異，這使得這些囊泡具有獨(dú)特性和高度異質(zhì)性。此外，sEV的生物發(fā)生依賴(lài)于主動(dòng)的貨物招募，并提供了親本細(xì)胞胞內(nèi)環(huán)境的“實(shí)時(shí)”指示物質(zhì)。在PDAC中，來(lái)自腫瘤細(xì)胞的sEV通過(guò)轉(zhuǎn)移各種生物分子（包括蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸）、改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和改變細(xì)胞功能來(lái)影響鄰近的免疫細(xì)胞。例如，PDAC衍生的sEV可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的腫瘤表型前極化，抑制效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)，從而促進(jìn)免疫抑制和抗腫瘤免疫。因此，了解sEV與免疫細(xì)胞之間的通訊可能為提高PDAC免疫治療的療效提供新的策略。在這篇綜述中，研究人員總結(jié)了PDAC中小EV（sEV）在免疫反應(yīng)、免疫逃避和癌癥進(jìn)展方面的現(xiàn)有知識(shí)。此外，研究人員還討論了sEV作為篩選和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物的地位，以及它們作為增加腫瘤治療反應(yīng)、幫助患者更好生存的治療載體的潛力。研究人員認(rèn)為，PDAC具有高致死率和難治性，目前廣泛的研究集中在了解驅(qū)動(dòng)PDAC的致癌行為和增加其對(duì)治療的反應(yīng)。不幸的是，盡管在該領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展，但PDAC仍然定義不清，缺乏明確的、非侵入性的診斷或預(yù)后標(biāo)記物，治療干預(yù)方面也沒(méi)有什么進(jìn)展。由腫瘤相關(guān)細(xì)胞（如基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞）釋放的sEV在由TME決定的分子譜中是獨(dú)特的。這些信息提供了前所未有的進(jìn)入腫瘤核心的途徑，被證明對(duì)理解微環(huán)境中細(xì)胞的致癌行為至關(guān)重要，因此可以作為疾病進(jìn)展、可能的并發(fā)癥和預(yù)后的標(biāo)志。鑒于腫瘤發(fā)生的性質(zhì)，PDAC特異性生物標(biāo)志物尚未建立，目前已確定的生物標(biāo)志物要么無(wú)法證明一致性，要么也在不同起源的癌癥中都可以觀察到。因此，建立sEV的多組學(xué)方法來(lái)識(shí)別和分級(jí)PDAC腫瘤可能會(huì)提高檢測(cè)的敏感性，對(duì)治療結(jié)果有顯著預(yù)測(cè)價(jià)值。原發(fā)腫瘤和免疫細(xì)胞之間EV介導(dǎo)的通訊的了解，為更好地診斷或治療PDAC提供了許多機(jī)會(huì)。例如，通過(guò)影響其釋放或攝取，或通過(guò)阻斷其攜帶的特定介質(zhì)來(lái)抑制癌癥源性EV，可以避免癌癥源性EV對(duì)免疫細(xì)胞的影響，或潛在地增強(qiáng)免疫治療的效果。這意味著有必要收集更多關(guān)于EV所攜帶貨物的特定目標(biāo)的信息，并提高我們對(duì)EV釋放和受體細(xì)胞攝取機(jī)制的認(rèn)識(shí)。至于EV作為生物標(biāo)志物的潛在應(yīng)用，為了在血液采集的基礎(chǔ)上收集可重復(fù)的信息，仍有許多問(wèn)題需要解決。污染物的存在、所收集樣本的低濃度以及由于存在不同的EV亞群而缺乏特異性仍然是EV作為生物標(biāo)志物在臨床大量使用的障礙。盡管如此，EV是目前為數(shù)不多的新的可行選擇之一，可用于開(kāi)發(fā)診斷和治療具有挑戰(zhàn)性的癌癥（如PDAC）的有效工具。參考文獻(xiàn)：Immune evasion on the nanoscale: Small
Extracellular Vesicles in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma immunity. Semin
Cancer Biol. 2023 Sep 23:S1044-579X(23)00126-8.
