WE14筆記 l 2021-28 l 3
老年內(nèi)分泌學
更年期
陳康 編譯
要點
雌激素治療目前僅建議在有更年期癥狀的婦女的圍絕經(jīng)期使用。激素治療不適用于70歲后的女性心臟保護。
絕經(jīng)是由于卵巢濾泡功能喪失導致月經(jīng)永久停止，在閉經(jīng)12個月后進行回顧性診斷。在大多數(shù)這一階段女性中，血管舒縮反應、抑郁情緒和泌尿生殖器主訴伴隨著雌激素下降。在隨后的數(shù)年中，雌激素喪失后，心血管疾病、骨量喪失和認知功能障礙的發(fā)生率較高。絕經(jīng)的平均年齡(51.4歲)沒有隨時間變化，似乎主要由遺傳因素決定。
在過去的十年里，抗苗勒管激素(AMH)被提出作為預測自然絕經(jīng)年齡的標志物。在女性中，AMH僅由卵泡發(fā)育早期的卵泡顆粒細胞產(chǎn)生。在初次升高直至成年早期之后，AMH濃度隨年齡增加而緩慢降低，直至絕經(jīng)前約5年始基卵泡存量耗盡時無法檢測到【Hum Reprod Update. 2014;20(5):688–701】。在一項長期隨訪研究中，對257名婦女進行了11年的隨訪。研究表明，使用年齡和AMH，可以獨立計算隨后出現(xiàn)絕經(jīng)的年齡范圍【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2532–2539；Menopause. 2011;18(7):766–770】。對401名參加he Penn Ovarian Aging Study的婦女進行的研究表明，在基線AMH水平低于0.20 ng/mL的婦女中，45-48歲年齡組的中位絕經(jīng)時間為5.99年(95%置信區(qū)間[CI]，4.20–6.33)，在35-39歲年齡組則為9.94年(95% CI，3.31–12.73)?；€AMH水平高于1.50 ng/mL時，較大年齡組的中位絕經(jīng)時間為6.23年，較小年齡組則 超過13.01年。吸煙顯著縮短了絕經(jīng)時間【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1673–1680】。
圍絕經(jīng)期激素治療的應用
絕經(jīng)前后雌激素生成突然減少引起的典型癥狀有：
月經(jīng)周期紊亂、
血管舒縮變化(熱潮紅、盜汗)
泌尿生殖系統(tǒng)并發(fā)癥(萎縮性陰道刺激和干燥、性交困難、導致排尿障礙的萎縮性尿道上皮)。
其他癥狀包括易怒、情緒波動、關節(jié)痛和睡眠障礙。
癥狀的頻率、嚴重程度、發(fā)作和持續(xù)時間在個人和族裔群體之間有很大差異。西方社會約有75%的女性在絕經(jīng)過渡期內(nèi)少有出現(xiàn)麻煩的癥狀，因此不需要或沒有必要激素治療(HT)【BMJ. 1998;317(7156):457–461】。HT可快速緩解絕經(jīng)癥狀。熱潮紅和血管舒縮不穩(wěn)定以及泌尿生殖器萎縮的癥狀在HT起始時迅速消失。
長期激素替代治療
由于預期壽命不斷延長，女性絕經(jīng)后的時間占到其生命的三分之一以上。
十年前，長期使用HT(5-10年)被認為在預防老年人最常見的三種慢性疾病方面具有優(yōu)勢:
心血管疾病、
骨質(zhì)疏松癥
癡呆。
20世紀初，幾項橫斷面和前瞻性研究顯示，使用HT的絕經(jīng)期婦女的冠心病發(fā)病率有統(tǒng)計學意義的下降。Grady等對已發(fā)表的觀察性研究進行了薈萃分析【Ann Intern Med. 1992;117(12):1016–1037】，并報告稱HT與致死性冠心病減少三分之一相關。對1976-1996年間進行的25項觀察性研究進行的薈萃分析表明，與從未使用過HT的女性相比，曾使用HT的女性患冠心病的相對風險為0.70【Annu Rev Public Health. 1998;19:55–72】。
護士健康研究（The Nurse’s Health Study）是對121，700名年齡在30-55歲之間的女護士進行的全面調(diào)查。根據(jù)70，533名絕經(jīng)后護士隨訪20年的數(shù)據(jù)編制的最新報告顯示，目前使用HT的患者患冠心病的總體風險降低，相對風險為0.61【Ann Intern Med. 2000;133(12):933–941】。
然而，在過去的15年里，一些前瞻性隨機對照試驗(RCT)的發(fā)現(xiàn)完全改變了人們對HT獲益和危害的態(tài)度。婦女健康倡議(WHI/ Women’s Health Initiative)試驗包括兩個大型、隨機、安慰劑對照臨床試驗，包括在161，000多名年齡在50-79歲的“健康”絕經(jīng)后婦女中進行的純雌激素和聯(lián)合雌激素-孕激素研究【JAMA. 2002;288(3):321–333】。預計WHI將明確回答雌激素是否具有心臟保護作用。然而，雌激素-孕激素對比安慰劑試驗涉及16，000多名婦女，由于治療組心血管并發(fā)癥(冠心病、中風和靜脈血栓栓塞)增加以及乳腺癌發(fā)病率增加，試驗提前中止【JAMA. 2002;288(3):321–333】。盡管也觀察到了重要的獲益(降低骨折和結腸癌的風險)，但仍存在雌激素-孕激素聯(lián)合用藥的風險大于獲益的擔憂。純雌激素與安慰劑對照試驗包括近11，000名接受子宮切除術的婦女，因此不需要孕激素。該試驗也提前停止，因為乳腺癌和冠心病風險略有增加，雖然髖部骨折風險降低【JAMA. 2004;291(14):1701–1712】。
其他三項RCT支持HT在預防冠心病和缺血性卒中方面無獲益。這些研究是在有記錄的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的絕經(jīng)后婦女、有記錄的心肌梗死后的婦女、有記錄的冠心病的婦女中進行的【Lancet. 2002;360(9350): 2001–2008；JAMA. 1998;280(7): 605–613；N Engl J Med. 2001;345(17):1243–1249】。
總之，對招募時被認為健康的女性進行研究的WHI試驗，以及在患有記錄在案的心血管疾病的女性中進行的其他3項試驗，都強烈反對基于觀察性研究做出的早期假設，即假設雌激素使用者與非使用者相比，冠心病死亡率和發(fā)病率的風險降低了30%至40%。
一系列評論已經(jīng)探討和解決了觀察性研究和隨機試驗之間的結果差異【Hypertension. 2004;44(6): 789–795；Arch Intern Med. 2004;164(21):2308–2312】。健康用戶偏倚、研究參與者起始HT的年齡、不同的雌激素和孕激素制劑以及劑量都被提及為可能的混雜因素（CK：由此需注意，平時在臨床工作中的觀察性研究所得出的結論多數(shù)可能是不靠譜的，即使是大樣本的觀察也是如此；但通常可以引起假設，以進行進一步的隨機試驗）。
隨后，對WHI和其他研究數(shù)據(jù)的重新評估導致對數(shù)據(jù)的不同解釋，即絕經(jīng)前后婦女組實際上可能從激素替代治療中獲得心血管獲益。在這方面，人們對“時機假說（timing hypothesis）”非常感興趣，該假說認為，如果在動脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段使用雌激素，則雌激素具有動脈粥樣硬化保護作用。在WHI的一個研究分支中，50-59歲的女性接受了結合雌激素治療，冠狀動脈鈣評分略低但顯著較低【N Engl J Med. 2007;356(25): 2591–2602】。丹麥最近的一項研究也支持這一時機假設，該研究表明，基線時年齡小于50歲且接受HT治療的受試者發(fā)生全因死亡率、心力衰竭或心肌梗死合并結局的風險降低65%。但是，該研究沒有安慰劑對照，試驗也不是盲法的【BMJ. 2012;345:e6409】。此外，來自WHI的獨立亞分析也支持時機假說。此研究還表明，治療時間（療程）很重要。與第7年至第8年相比，第1-6年的比率比較顯示，使用結合馬雌激素(CEE)超過6年后，心血管疾病風險較安慰劑有統(tǒng)計學意義(p = 0.003)的降低【Am J Med. 2011;124(3):199–205】?？傊蠖鄶?shù)長期大型觀察性研究和幾個小型RCT強烈表明，絕經(jīng)后HT如果在早期開始應具有抗動脈粥樣硬化的保護作用，但如果對已有成熟風險斑塊的婦女給藥，則可能有害【Fertil Steril. 2014;101(4):887–897】。
隨后，幾項研究證實了乳腺癌的風險，這種風險隨著HT持續(xù)時間的延長而增加【JAMA. 2003;289(24):3243–3253；JAMA. 2003;289(24):3254–3263；Obstet Gyne-col. 2002;100(6):1148–1158】。在“百萬女性研究（the Million Women Study）”中，正在使用雌激素的人發(fā)生浸潤性乳腺癌的風險增加了30%，而在使用雌激素加孕激素的婦女中，這種風險增加了一倍。在僅接受雌激素治療的既往子宮切除術的老年和年輕女性中，乳腺癌風險沒有變化。HT的既往使用者也沒有增加風險【Lancet. 2003;362(9382):419–427】。
此外，來自觀察性研究的早期預期，即使用雌激素可能預防認知功能減退，但未通過隨機、安慰劑對照試驗得到證實。在65歲或以上的女性中，雌激素單獨治療不能減少癡呆或輕度認知障礙，但雌激素-孕激素聯(lián)合治療導致兩個終點的風險輕微增加【JAMA. 2004;291(24):2947–2958】。
在髖部和其他骨折方面，HT預防骨質(zhì)疏松性骨折的療效仍無爭議(表1)【Cleve Clin J Med. 2008;75(suppl 4):S3–S12】。
WHI試驗的結果非常重要，并且已經(jīng)得到了廣泛的宣傳，因此他們產(chǎn)生了一種觀點，即一般而言，HT的風險總是大于其獲益。有趣的是，最近公布的數(shù)據(jù)對WHI的兩項聯(lián)合研究進行了分析，延長了18年的隨訪期。與安慰劑相比，在CEE+醋酸甲羥孕酮治療組(平均治療5.6年)和僅在CEE試驗(平均治療7.2年)中未發(fā)現(xiàn)全因死亡率(心血管和癌癥相關)的差異。盡管與安慰劑組相比，在CEE醋酸甲羥孕酮治療組中乳腺癌風險增加，但死亡率風險相似【JAMA. 2017;318(10):927–938】。然而，尚不清楚更長時間的治療是否有益且大于風險。
鑒于上述不確定性，對于有更年期癥狀的婦女，可在圍絕經(jīng)期考慮HT【Endocrinol Metab Clin North Am. 2015;44(3):565–585】。對于年齡超過60歲或絕經(jīng)10年以上、有麻煩的血管舒縮癥狀、沒有禁忌癥或心血管或乳腺癌風險過高的絕經(jīng)婦女，建議對無子宮者開始雌激素治療，對有子宮者開始雌激素加孕酮治療。多年前觀察到子宮內(nèi)膜癌與雌激素使用之間存在關聯(lián)。十年未對抗雌激素的使用將子宮內(nèi)膜癌的風險增加10倍【Ann Intern Med. 1992;117(12):1016–1037】。因此，HT方案輔以孕激素，幾乎完全預防了這種子宮內(nèi)膜癌的過度風險。
目前推薦的雌激素給藥最初旨在防止骨丟失，孕激素方案以預防子宮內(nèi)膜癌。幾種雌激素和孕激素制劑可用于HT【BMJ. 1998;317(7156):457–461】。可用制劑的組分對不同靶組織的作用不同。商業(yè)制劑的臨床效果因設計而異，女性個體的反應也各不相同。HT可以口服、透皮、局部、鼻內(nèi)或皮下植入給藥。
雖然HT在圍絕經(jīng)期會引起一些癥狀(如陰道分泌物、子宮出血和乳房觸痛)，但它能緩解許多其他癥狀，包括熱潮紅和盜汗的嚴重程度【N Engl J Med. 2003;348(19):1839–1854】。Grady估計，每千名使用HT 1年的50歲女性中，將發(fā)生一例嚴重的不良事件。WHI試驗中使用的HT方案聯(lián)合0.625mg/天的CEE和2.5mg/天的醋酸甲羥孕酮。然而，許多女性可降低減輕圍絕經(jīng)期癥狀所需的雌激素劑量。0.3或0.45mg/天的CEE劑量也可有效減少熱潮紅的數(shù)量和強度【Fertil Steril. 2001;75(6):1065–1079】。
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑
在尋求絕經(jīng)期間的最佳激素替代治療時，觀察到他莫昔芬在不同組織中具有不同的抗雌激素和雌激素作用【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(6):2027–2029；Nat Med. 1996;2(4):381–385】。他莫昔芬抑制雌激素受體陽性乳腺癌細胞的生長。絕經(jīng)后乳腺癌患者接受他莫昔芬長期治療后，新(對側)乳腺癌的發(fā)病率也降低了40%。此外，心血管事件數(shù)減少70%，與年齡相關的骨礦物質(zhì)密度降低得到部分預防【Am J Med. 1995;99(6):636–641】。
這些最初令人費解的觀察結果的解釋是，他莫昔芬和雷洛昔芬等其他化合物具有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)作用，對正常和癌性乳腺組織發(fā)揮抗雌激素作用，但對骨、脂質(zhì)和血管壁具有激動作用【J Bone Miner Res. 1996;11(6):835–842】。這些他莫昔芬和雷洛昔芬的作用可以用雌激素受體構象的差異穩(wěn)定來解釋，這有利于與輔活化因子或共加壓因子蛋白的相互作用，隨后啟動或抑制靶基因的轉錄。靶細胞中的這些特定相互作用導致組織選擇性作用【Menopause Int. 2007;13(1):27–34】。已評估其他幾種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)用于治療乳腺癌、骨質(zhì)疏松癥和更年期癥狀【J Steroid Biochem Mol Biol. 2014】。
一項研究證實了雷洛昔芬預防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的有效性和安全性，該研究發(fā)現(xiàn)一組接受雷洛昔芬治療2年的絕經(jīng)后非骨質(zhì)疏松婦女的腰椎和髖部骨礦物質(zhì)密度增加2.5%【N Engl J Med. 1997;337(23):1641–1647】。隨后證實雷洛昔芬顯著降低了椎骨骨折風險【JAMA. 1999;282(7):637–645】。一項薈萃分析證實了雷洛昔芬治療對降低絕經(jīng)后婦女椎骨骨折風險的作用，但對非椎骨骨折風險無影響【steoporos Int. 2006;17(2):313–316】。
在一項對冠心病風險增加的10，000名絕經(jīng)后婦女進行的為期5年或6年的安慰劑對照臨床試驗中，雷洛昔芬對心血管事件發(fā)生率的總體影響為中性【N Engl J Med. 2006;355(2):125–137】。雷洛昔芬受試者和安慰劑治療受試者之間所有卒中的發(fā)生率沒有差異。然而，在接受雷洛昔芬治療的個體中，尤其是在吸煙者中，致命性卒中以及靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率較高(每100名婦女-年的發(fā)生率分別為0.22 vs. 0.15 [p < 0.05]和0.39 vs.0.27[p = 0.02])【Stroke. 2009;40(1):147–155】。與他莫昔芬和雌激素相比，雷洛昔芬不會刺激子宮內(nèi)膜厚度或陰道出血【N Engl J Med. 1997;337(23):1641–1647】。關于副作用，雷洛昔芬會增加腿部痙攣和潮熱的發(fā)生率。
近年來，乳腺癌預防的內(nèi)分泌方法越來越成功。在乳腺癌風險增加的婦女中進行的四項為期5年或更長時間的他莫昔芬給藥試驗顯示，乳腺癌發(fā)病率降低約50%，但僅針對雌激素受體陽性疾病(圖4, JAMA. 1999;281(23):2189–2197)(進一步討論請參閱Howell. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008;22(4):615–623)。隨訪表明，在第5年完成治療后，存在他莫昔芬的遺留效應，因此第10年的預防效應顯著大于第5年。
在三項試驗中對雷洛昔芬與安慰劑進行了比較:
一項在患有骨質(zhì)疏松癥的婦女中進行【JAMA. 1999;282(7):637–645；J Natl Cancer Inst. 2004;96(23):1751–1761】
一項在患有心臟病或有心臟病風險的婦女中進行【N Engl J Med. 2006;355(2):125–137】
一項在患有乳腺癌高風險的婦女中對雷洛昔芬與他莫昔芬進行比較【JAMA. 2006;295(23): 2727–2741】
結果顯示：在雷洛昔芬治療4至5年后，分別發(fā)現(xiàn)乳腺癌風險降低66%、44%和50%。最后一項試驗顯示雷洛昔芬與他莫昔芬一樣有效【JAMA. 2006;295(23): 2727–2741】。與以前的他莫昔芬研究一樣，雷洛昔芬僅降低了雌激素受體α陽性腫瘤的風險。
在美國，目前使用60mg劑量的雷洛昔芬治療和預防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥、降低患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女和具有浸潤性乳腺癌高風險的絕經(jīng)后婦女患浸潤性乳腺癌的風險【Drugs. 2008;68(14):2059–2083；Obstet Gyne-col Surv. 2008;63(3):163–181】。雖然在歐盟已批準使用拉索福昔芬（lasofoxifene）預防椎骨骨折，但從未上市。此外，Bazedoxifene已獲準在歐盟使用。四項RCT顯示，Bazedoxifene可降低新椎體骨折的發(fā)生率(相對風險，0.69: 95% CI，0.52–0.93)。Bazedozifene治療與乳腺癌風險增加或子宮內(nèi)膜厚度或癌增加無關【Osteoporos Int. 2012;23(1):351–363；J Bone Miner Res. 2008;23(12):1923–1934；Maturitas. 2013;76(1):81–87】。
替勃龍是一種化合物，也可選擇性調(diào)節(jié)不同組織的雌激素活性。對治療更年期癥狀、預防骨質(zhì)流失有較高的療效。該化合物在許多國家獲得批準，但在美國未獲得批準。在一項為期5年的試驗中，替勃龍(2.5mg/天)與椎體骨折減少45%、非椎體骨折減少26%、浸潤性乳腺癌減少68%和結腸癌風險減少69%相關【N Engl J Med. 2008;359(7): 697–708】。然而，接受替勃龍治療的組中風風險增加(相對危險度，2.19 [p = 0.02])。
雄激素替代
在絕經(jīng)前婦女中，雄激素的產(chǎn)生同樣來源于腎上腺和卵巢。隨著年齡的增長，女性體內(nèi)的雄激素分泌會下降。絕經(jīng)后，循環(huán)雄激素水平降低50%以上。
目前，人們越來越認識到低雄激素水平對圍絕經(jīng)期婦女情緒和性健康的影響。沒有單一的雄激素水平可預測女性性功能低下，18-75歲之間DHEAS水平較低的1423名女性中大多數(shù)性功能正常【JAMA. 2005;294(1):91–96】。
在一項雙盲、安慰劑對照、為期52周、有800多名婦女參與的試驗中，研究了睪酮治療絕經(jīng)后婦女性欲減退性障礙的療效和安全性【N Engl J Med. 2008;359(19):2005–2017】。每日300 μg睪酮的貼劑治療使性功能得到適度但有意義的改善。在一項針對272名接受睪酮貼劑治療6個月的女性的小型研究中也發(fā)現(xiàn)了類似結果【Climacteric. 2010;13(2):121–131】。睪酮的長期作用，包括對乳房的作用，仍不確定。
HT、SERMs或不治療？
絕經(jīng)后婦女的激素治療問題存在爭議，許多方面仍未解決。HT是一種全身風險降低策略的觀點已經(jīng)被拋棄。
盡管在絕經(jīng)過渡期期間和之后的短期內(nèi)，HT的一般獲益在患有雌激素戒斷癥狀的婦女中是明顯的，但絕經(jīng)后長期HT的影響的平衡通常指向負面結果，弊大于利。HT和心血管風險之間的關聯(lián)從保護性發(fā)展到危害性，現(xiàn)在又發(fā)展到可能的保護性，這一過程引發(fā)了爭議和困惑【Clin Pharmacol Ther. 2008;83(1):14–16；Fertil Steril. 2008;90(2):258–264】。
HT通常用于有血管舒縮癥狀的45-60歲女性。HT不適用于70多歲的女性或沒有血管舒縮癥狀或泌尿生殖器萎縮的女性的心臟保護。然而，數(shù)據(jù)清楚地表明，臨床醫(yī)生可以處方，女性可以在最需要治療的時候自信地使用(低劑量)HT。關于HT對絕經(jīng)過渡期即將開始治療的婦女的心血管風險和/或死亡率的潛在獲益的爭論尚未解決。應根據(jù)未來的科學證據(jù)，在每個個體中定期重新評估任何治療(包括HT)的獲益和風險【Fertil Steril. 2008;90(2):258–264】。
目前，已有大量其他降低心血管和骨風險的藥物治療方法；這些藥物包括降膽固醇他汀類藥物、β-阻斷劑、SERMs和雙膦酸鹽。針對絕經(jīng)期婦女的這些不同生活方式藥物的最佳選擇需要治療決定的個體化。例如，冠狀動脈疾病是一種遺傳素質(zhì)和環(huán)境因素相互作用的復雜疾病。應建議改變風險因素(飲食、吸煙、體育活動)。冠狀動脈疾病和動脈粥樣硬化的二級預防包括降脂藥物、阿司匹林、硝酸鹽和β-阻斷劑【N Engl J Med. 2000;343(8):572–574】。對于存在骨質(zhì)疏松癥的婦女，HT是有效的。然而，SERMs(特別是雙膦酸鹽)的骨折減少效果接近或更好。認識到絕經(jīng)婦女患乳腺癌的風險增加是選擇SERMs的一個重要考慮因素。雷洛昔芬化學預防乳腺癌已成為絕經(jīng)后婦女長期預防性治療中降低風險的藥物選擇的主要考慮因素。
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