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解螺旋公眾號(hào)·陪伴你科研的第2624天

腫瘤和免疫

腫瘤與免疫，一直都是一場(chǎng)充滿硝煙的戰(zhàn)爭。每每腫瘤細(xì)胞來襲，掛帥的T細(xì)胞均會(huì)在第一線沖鋒作戰(zhàn)，與其展開一場(chǎng)不死不休的戰(zhàn)斗。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞入侵人體，其所釋放的腫瘤抗原會(huì)被我方樹突狀細(xì)（DC細(xì)胞）首先發(fā)現(xiàn)，DC細(xì)胞會(huì)盡量吃下這些抗原，以MHC2的形式傳遞信號(hào)（表達(dá)到細(xì)胞表面）到T細(xì)胞處，而T細(xì)胞接收信號(hào)后開始發(fā)布命令部署城防并尋找機(jī)會(huì)反擊。

這也是為什么腫瘤免疫炙手可熱的原因所在。但不可否認(rèn)的是，免疫治療對(duì)許多癌癥的療效還不夠理想，臨床使用中仍然受到許多瓶頸的制約。

畢竟，上面這個(gè)過程包括了兩個(gè)步驟：識(shí)別和傳遞，兩個(gè)步驟缺一不可。而且T細(xì)胞發(fā)布命令整軍備戰(zhàn)的前提是先得到敵軍來襲的信息（識(shí)別并傳遞腫瘤抗原），一旦無腫瘤隱藏自身特異性抗原使得無法被免疫系統(tǒng)識(shí)別，那么戰(zhàn)斗就無法打響，只能是等到腫瘤兵臨城下之后任人宰割。

所以免疫治療要繼續(xù)發(fā)展，就要攻克這些難關(guān)。2020年1月，美國南加州的Genentech Inc.的Daniel S. Chen在Immunity雜志上發(fā)表了題為《Top Ten Challenges in Cancer Immunotherapy》的文章，列舉了腫瘤免疫療法面臨的十個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)，范圍從對(duì)臨床前研究結(jié)果缺乏信心到為特定患者制定基于免疫療法的最佳組合。

模擬免疫系統(tǒng)的臨床前模型

腫瘤藥物的開發(fā)依賴于臨床前模型來進(jìn)行藥物作用靶點(diǎn)和機(jī)制的探究、給藥方式和劑量以及藥物安全評(píng)估。雖然目前臨床前模型的應(yīng)用已經(jīng)助力多個(gè)腫瘤治療和免疫治療的重要發(fā)現(xiàn)，但其臨床轉(zhuǎn)化能力是有限的。

因?yàn)檫@些模型大多屬于皮下荷瘤，主要采用老鼠等動(dòng)物做實(shí)驗(yàn)，為達(dá)到實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，?jīng)常需要在短時(shí)間內(nèi)就讓腫瘤長得很大，這與人類歷經(jīng)十年、幾十年的腫瘤自然發(fā)生發(fā)展完全不同，不能重現(xiàn)影響人體腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤免疫背景特征。

所以在選擇臨床前模型驗(yàn)證所需要測(cè)試的假設(shè)時(shí)，要時(shí)刻關(guān)注所選模型的匹配度，以確保保留人類腫瘤的關(guān)鍵特征。

腫瘤免疫的主要驅(qū)動(dòng)因素

在免疫治療時(shí)代可把人體的全部癌癥按照抗腫瘤免疫應(yīng)答狀況，也就是免疫表型劃分為三種：炎癥型（Inflamed）、排除型（Immune-excluded）和沙漠型（Immune Desert）。

其中，炎癥型癌癥一般是指癌細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平高，且腫瘤內(nèi)浸潤的免疫細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）較多的腫瘤；這類腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitors，CPI）敏感。

排除型腫瘤是指腫瘤間質(zhì)有大量T細(xì)胞，但這些T細(xì)胞由于抑制性較強(qiáng)的微環(huán)境，無法穿透間質(zhì)浸潤腫瘤，該類腫瘤往往對(duì)CPI反應(yīng)不佳。

沙漠型腫瘤連間質(zhì)中都缺少T細(xì)胞和免疫細(xì)胞的浸潤，是寸草不生、名副其實(shí)的“免疫沙漠”。免疫沙漠表型與多種不同的機(jī)制有關(guān)，包括WNT/β-catenin信號(hào)、TIL減少、PI3K-AKT/FGFR3信號(hào)突變等。

免疫表型與腫瘤類型之間的關(guān)系（圓圈大小與每種腫瘤的相對(duì)全球發(fā)病率相對(duì)應(yīng)）

總體的臨床挑戰(zhàn)仍然是確定炎性腫瘤或高抗原負(fù)荷腫瘤（TMB）的閾值，以及確定與特定表型相關(guān)的特異性驅(qū)動(dòng)因素。炎性腫瘤TMB的臨界值可能與非炎性腫瘤中TMB的臨界值不同。聯(lián)合療法的臨床轉(zhuǎn)化需要確定合適的患者群體，以將沙漠型或排斥型腫瘤轉(zhuǎn)化為炎性腫瘤。

組織特異性腫瘤免疫

人體各個(gè)器官的免疫環(huán)境其實(shí)不同的，促進(jìn)腫瘤生長的主導(dǎo)力量其實(shí)包括2個(gè)部分：腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在特性和腫瘤所在的器官。腫瘤細(xì)胞所處的器官是抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要組成部分，當(dāng)然也可以是抵抗腫瘤免疫治療的重要組成部分。

這也是為什么不同的腫瘤患者癌癥轉(zhuǎn)移的部位千奇百怪，有的轉(zhuǎn)移到肺、有的轉(zhuǎn)移到骨髓、有的轉(zhuǎn)移到肝臟等。而目前的研究顯示不同的器官存在不同的免疫特性，比如肝臟可能引發(fā)更多的免疫耐受，但是淋巴結(jié)和肺則可以更好地發(fā)揮免疫治療的作用。

這些都表明：我們?cè)谶M(jìn)行免疫治療的時(shí)候需要去考慮器官的免疫異質(zhì)性，這也是免疫治療的挑戰(zhàn)之一。

原發(fā)和繼發(fā)免疫逃逸的具體驅(qū)動(dòng)因素

接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）的患者會(huì)出現(xiàn)2種治療無效的情況：第一種是在初始接受治療的時(shí)候就沒有反應(yīng)，另一種則是在接受治療有效后，一段時(shí)間之后腫瘤再次復(fù)發(fā)。第一種CPI治療不敏感稱為原發(fā)性免疫逃逸，第二種腫瘤最終復(fù)發(fā)稱為繼發(fā)性免疫逃逸。

現(xiàn)階段研究也多集中在原發(fā)性免疫逃逸，因?yàn)楦菀讖囊汛嬖诘哪[瘤標(biāo)本中進(jìn)行研究，并可能使這些機(jī)制更依賴于受累器官和腫瘤發(fā)生的細(xì)胞類型的生物學(xué)特性；而繼發(fā)性免疫逃逸之所以更具有挑戰(zhàn)性，主要是由于在治療開始前和治療進(jìn)展過程中缺乏系統(tǒng)的腫瘤組織收集。

目前，我們尚不明確腫瘤逃逸的一級(jí)和二級(jí)逃逸的細(xì)胞分子機(jī)制，從不同的癌癥類型來說，我們需要更好地了解逃逸的機(jī)制來提高效果。

內(nèi)源性免疫與合成免疫

目前免疫治療中發(fā)展出來的2個(gè)比較大的分支，一個(gè)則是以PD-1為首的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，另一個(gè)則是以CAR-T細(xì)胞治療為首的過繼性細(xì)胞療法。前者使許多患者產(chǎn)生了高效的內(nèi)源性抗腫瘤免疫應(yīng)答，以消除癌細(xì)胞；后者則是人工地將T細(xì)胞與癌細(xì)胞結(jié)合的治療方法，這種結(jié)合通常是基于T細(xì)胞受體與特定肽-MHC復(fù)合物的同源結(jié)合而產(chǎn)生的。

這2種治療方式，在各自的治療方向上都有著突出的治療效果。其實(shí)，大多數(shù)腫瘤既沒有表現(xiàn)出足夠強(qiáng)的內(nèi)源性免疫反應(yīng)來根除腫瘤，也沒有足夠敏感的合成免疫來達(dá)到治療效果。當(dāng)一種腫瘤存在腫瘤相關(guān)抗原可以通過合成免疫方法靶向，并且存在、或可以產(chǎn)生內(nèi)源性抗癌免疫反應(yīng)，那么就出現(xiàn)了這兩個(gè)治療領(lǐng)域的交集。在這個(gè)交集上確定合成免疫和內(nèi)源性免疫療法的理想組合還需要進(jìn)一步的研究。

免疫組合療法有效性和高效性的早期評(píng)估

隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上的使用越來越廣泛，越來越多的療法會(huì)選擇和免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法相結(jié)合，這就使得目前臨床上有超過1000多種新的聯(lián)合治療方案，包括聯(lián)合放化療和手術(shù)等。

但是這些組合療法是否真的有效？他們和免疫療法之間的聯(lián)系？是否可以發(fā)揮更好的治療效果？這些都不得而知，因此我們需要在早期判斷這些臨床組合方案是否真的有效果，而不能摸著石頭過河，因此如何去判斷治療組合的有效性就是一個(gè)很大的挑戰(zhàn)。

類固醇和免疫抑制的影響

皮質(zhì)類固醇可以降低血液中循環(huán)T細(xì)胞的總數(shù)，因而被用來治療自身免疫性疾病、移植物抗宿主病，逆轉(zhuǎn)由檢查點(diǎn)抑制引發(fā)的自身免疫不良事件或合成免疫方法中的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）。但隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上的使用，皮質(zhì)類固醇也開始用于治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的副作用。

類固醇實(shí)際削弱抗腫瘤免疫效果的程度最有可能是由給藥時(shí)間（早期與晚期）、劑量、療程和特定類固醇給藥（高劑量與低劑量類固醇，連續(xù)、與間歇、與單次服用類固醇，以及類固醇的效力）和給藥時(shí)抗腫瘤免疫應(yīng)答強(qiáng)度所決定的。根據(jù)這些我們可以開發(fā)出更好的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，使其不發(fā)生毒副作用是最好的。

免疫治療的個(gè)性化生物標(biāo)志物

現(xiàn)在依舊沒有有效的個(gè)體化的生物標(biāo)志物，對(duì)癌癥患者的診斷測(cè)試并沒有完全融入到臨床實(shí)踐中來，而目前開發(fā)的癌癥測(cè)試的標(biāo)志物的準(zhǔn)確率也并不是很高，從7%~50%不等，取決于腫瘤類型，這就使得個(gè)性化的生物標(biāo)志物并不能很好地指導(dǎo)臨床。

對(duì)于生物標(biāo)志物的選擇需要經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)的回顧性研究，或許可以幫助我們找到更加有用的生物標(biāo)志物。相對(duì)而言，復(fù)合型的、多種生物標(biāo)志物相結(jié)合或許可以提供更好的預(yù)測(cè)。

癌癥免疫治療的臨床研究終點(diǎn)

目前，PD-L1/PD-1抑制劑的傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)和批準(zhǔn)的監(jiān)管終點(diǎn)是可用的，使許多此類藥物能夠快速和廣泛的評(píng)估和批準(zhǔn)。然而，這些終點(diǎn)包括ORR、PFS和OS，并沒有被設(shè)計(jì)或很好地匹配用于腫瘤免疫治療的評(píng)估。

從免疫治療的數(shù)據(jù)來看，時(shí)間越長，免疫治療后續(xù)的長期的效果就愈加凸顯，這就需要進(jìn)行長期的跟蹤和隨訪。所以如何確定癌癥免疫治療的臨床研究的終點(diǎn)，同樣也需要更多的探索和優(yōu)化。

癌癥的免疫聯(lián)合治療方案

說了以上的這么多挑戰(zhàn)，其實(shí)根本都在于如何讓免疫治療變得更加有效。在這之中，聯(lián)合療法確實(shí)是一種很有效的方案。

我們知道PD-1抑制劑單藥使用的時(shí)候，患者的反應(yīng)率其實(shí)并不高，只有15%~30%左右，但是如果是PD-1抑制劑聯(lián)合化療藥物的話，則可以將反應(yīng)率提高到50%左右。在其他的聯(lián)合治療中都顯示免疫治療和其他療法聯(lián)用的話會(huì)大幅度的提高治療效果，因此尋找和確定更有效的聯(lián)合治療方案，或許可以幫助更多的癌癥患者從中受益。

免疫治療能夠成為當(dāng)前抗癌的最大熱點(diǎn)，正因它對(duì)癌癥發(fā)生與抗癌，有著更宏觀的理解。希望未來的各種新藥新療法，能夠真正讓人體免疫系統(tǒng)區(qū)分并清除各種自我和非我，“窮其道者，歸處亦同”，相信每一種免疫治療會(huì)殊途同歸。

而在將這些免疫療法真正應(yīng)用到臨床之前，也需要我們對(duì)免疫學(xué)的理論和概念了如指掌。《臨床免疫學(xué)》這本書將免疫學(xué)的基礎(chǔ)知識(shí)與臨床實(shí)際相結(jié)合，重點(diǎn)闡述了與臨床相關(guān)的免疫學(xué)基本問題，理順免疫與臨床疾病發(fā)病、病理，癥狀/體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查的關(guān)系，便于讀者更好將免疫學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)應(yīng)用于臨床實(shí)際。

本書配有多副插圖及臨床免疫學(xué)常用詞匯中英文名詞對(duì)照，方便讀者查閱，同時(shí)力求內(nèi)容簡明扼要、深入淺出、語言流暢，從理論的角度解釋臨床實(shí)際，將科學(xué)性和實(shí)用性有機(jī)結(jié)合，實(shí)為臨床醫(yī)生、臨床實(shí)驗(yàn)室和免疫預(yù)防工作人員的最佳參考書。

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