65歲的王阿姨兩年前發(fā)現(xiàn)晚期肺癌，肺穿刺活檢提示腺癌，基因檢測(cè)提示EGFR突變，于是開始口服靶向藥治療。然而，一年多之后出現(xiàn)耐藥，病灶逐漸增大，到底耐藥基因是什么，醫(yī)生建議重新穿刺活檢，取材做基因檢測(cè)。然而，病理結(jié)果令王阿姨非常難以接受，這次的病理結(jié)果居然是小細(xì)胞肺癌。相比較腺癌，小細(xì)胞肺癌惡性程度更高，治療更加棘手。
大家知道，靶向治療存在一個(gè)最大的問題就是大多數(shù)病人口服靶向藥一段時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)耐藥。小分子靶向藥耐藥問題一直是臨床研究的熱點(diǎn)問題。過(guò)去對(duì)于EGFR突變，一代耐藥后服用二代或三代靶向藥，三代奧西替尼耐藥后沒有專門的第四代藥物。因?yàn)?，奧西替尼耐藥機(jī)制復(fù)雜，其中一種耐藥機(jī)制就是向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化。
研究顯示，大約3%-10%的患者經(jīng)靶向治療耐藥后，病理形態(tài)會(huì)由非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化成了小細(xì)胞肺癌。由于疾病進(jìn)展時(shí)拒絕或無(wú)法進(jìn)行再次活檢，實(shí)際轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌的幾率可能更高。
為何非小細(xì)胞肺癌會(huì)向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化？
目前有兩種說(shuō)法，其一是腫瘤異質(zhì)性假說(shuō)，認(rèn)為本身腫瘤組織中含有少量小細(xì)胞肺癌成分，當(dāng)靶向藥把敏感的腺癌細(xì)胞殺滅后，小細(xì)胞癌成為了優(yōu)勢(shì)細(xì)胞逐漸增殖。還有一種說(shuō)法是腫瘤干細(xì)胞假說(shuō)，認(rèn)為攜帶敏感基因突變腫瘤細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞本身具有分化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細(xì)胞的潛能。在靶向治療的暴露壓力下，更易轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌。突變后的小細(xì)胞肺癌仍然保留了EGFR陽(yáng)性突變，但EGFR蛋白表達(dá)水平較低，EGFR也處于低擴(kuò)增的狀態(tài)，因此使用EGFR TKI靶向藥的療效不佳，這也提示了轉(zhuǎn)化型小細(xì)胞肺癌存在其獨(dú)特的基因?qū)W。在大多數(shù)轉(zhuǎn)化的小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn) P53 和 RB1 缺失。并認(rèn)為，Rb1及TP53的失活可能導(dǎo)致腺癌最終轉(zhuǎn)換為小細(xì)胞肺癌。
轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌怎么治療？
對(duì)于轉(zhuǎn)化性小細(xì)胞肺癌的治療，2021版CSCO指南單獨(dú)進(jìn)行了推薦，對(duì)于轉(zhuǎn)化性SCLC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，需要檢測(cè)血清NSE和pro-GRP。治療分為系統(tǒng)快速進(jìn)展、局部緩慢進(jìn)展和系統(tǒng)緩慢進(jìn)展三類。
系統(tǒng)快速進(jìn)展的轉(zhuǎn)化性SCLC治療可參考標(biāo)準(zhǔn)的SCLC化療方案；
局部緩慢進(jìn)展的轉(zhuǎn)化性SCLC治療需要在標(biāo)準(zhǔn)的SCLC化療方案（或繼續(xù)原EGFR-TKI）上聯(lián)合局部治療；
系統(tǒng)緩慢進(jìn)展的轉(zhuǎn)化性SCLC治療也應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)的SCLC化療方案的基礎(chǔ)上判斷是否應(yīng)繼續(xù)原EGFR-TKI治療。
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