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來(lái)源：小柯生命

北京時(shí)間2021年7月20日晚23時(shí)，加拿大皇家科學(xué)院院士卓敏團(tuán)隊(duì)在Cell Reports發(fā)表研究論文——“Oxytocin in the anterior cingulate cortex attenuates neuropathic pain and emotional anxiety by inhibiting presynaptic long-term potentiation”。該研究揭示了催產(chǎn)素消除焦慮、治療慢性疼痛的作用機(jī)制。論文單位包括青島國(guó)際院士港、西安交通大學(xué)、加拿大多倫多大學(xué)等。

慢性疼痛是一種嚴(yán)重的臨床疾病，除單純的疼痛感之外，還會(huì)引發(fā)焦慮、抑郁、恐懼等負(fù)性情緒，進(jìn)而反向增加患者的疼痛感，形成疼痛-負(fù)性情緒-深度疼痛的惡性循環(huán)，極大損害患者身體健康、增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)了解，全世界約20%的人口長(zhǎng)期遭受該病痛的折磨。

卓敏院士團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，慢性疼痛可以引起大腦皮層的突觸可塑性變化，這些變化與慢性疼痛的痛覺和焦慮行為密切相關(guān)，而大腦皮層的前扣帶回區(qū)域（ACC）突觸傳遞的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（LTP）則是慢性疼痛重要的分子機(jī)制。2015年，卓敏院士團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志刊文發(fā)現(xiàn)，成年小鼠的皮層突觸存在一種突觸前LTP（即Pre-LTP），依賴于突觸前紅藻氨酸受體（KA受體）而不依賴于NMDA受體。在突觸水平上，Pre-LTP增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的突觸前釋放，導(dǎo)致突觸后受體的敏化，增強(qiáng)了慢性疼痛的突觸傳遞，進(jìn)一步導(dǎo)致焦慮和引起疼痛感覺加??；抑制Pre-LTP的表達(dá)，則可以減弱慢性疼痛動(dòng)物中的焦慮行為。此前，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素可能通過(guò)下行的抑制系統(tǒng)產(chǎn)生這種鎮(zhèn)痛作用。

催產(chǎn)素（Oxytocin，OXT），是一種經(jīng)典的神經(jīng)垂體激素和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，主要由下丘腦的室旁核（PVN）和視上核（SON）的神經(jīng)元合成，在哺乳動(dòng)物的各種生理功能中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)針對(duì)兒童和成人參與的臨床研究發(fā)現(xiàn)，焦慮水平較低的參與者的腦脊液和血漿中催產(chǎn)素濃度比較高。另?yè)?jù)報(bào)道，抑郁癥患者中催產(chǎn)素的水平在夜間會(huì)降到最低。諸多研究均表明，催產(chǎn)素可以減少人們的焦慮，增強(qiáng)社交能力，提高人們的幸福感覺，因此也被稱為“愛的激素”。但“愛的激素”消除焦慮、緩解與治療慢性疼痛的作用機(jī)制一直處于科研盲區(qū)。

此項(xiàng)研究(Cell Report, 2021)成功破解了這一難題。該團(tuán)隊(duì)綜合利用轉(zhuǎn)基因小鼠、光遺傳學(xué)、電生理學(xué)、以及藥理學(xué)等技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，催產(chǎn)素可以選擇性的消除慢性疼痛導(dǎo)致的焦慮行為和焦慮相關(guān)的Pre-LTP，這種作用很可能是通過(guò)皮層里面的抑制性神經(jīng)元產(chǎn)生的。

圖文摘要

在腓總神經(jīng)結(jié)扎（CPN）的慢性疼痛小鼠中，用高架十字迷宮（EPM）和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（Open field test）可明顯檢測(cè)到小鼠的焦慮行為。在ACC微量注射催產(chǎn)素時(shí)，可顯著減少慢性疼痛導(dǎo)致的焦慮行為。進(jìn)一步用光遺傳方法激活內(nèi)源性催產(chǎn)素在ACC的釋放，也可顯著降低慢性疼痛相關(guān)的焦慮行為，而抑制內(nèi)源性催產(chǎn)素的釋放則無(wú)此影響。

通過(guò)電生理研究發(fā)現(xiàn)，外源或內(nèi)源性催產(chǎn)素選擇性地抑制ACC神經(jīng)元Pre-LTP的維持，而對(duì)Post-LTP沒有影響。催產(chǎn)素興奮抑制性中間神經(jīng)元從而增強(qiáng)抑制性突觸傳遞，該作用受到GABAA受體和G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)控的信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。此外，在慢性疼痛動(dòng)物中，還發(fā)現(xiàn)PVN的催產(chǎn)素濃度和ACC的催產(chǎn)素受體的表達(dá)都上調(diào)，催產(chǎn)素可以進(jìn)一步改變興奮性和抑制性突觸傳遞的平衡。

本次研究成果進(jìn)一步證明了ACC的突觸前LTP在神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生的焦慮中扮演的重要作用，為未來(lái)通過(guò)激活催產(chǎn)素受體，或者通過(guò)抑制Ca2+依賴的腺苷環(huán)化酶治療慢性疼痛導(dǎo)致的焦慮提供了一個(gè)全新的思路與實(shí)現(xiàn)路徑。

該項(xiàng)研究工作得到了西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院、多倫多大學(xué)、青島永展醫(yī)藥科技有限公司等單位的支持。