其中，有部分研究專注于探究三級環(huán)路（存在順序投射關(guān)系的三個腦區(qū)）在不同行為范式中的信息傳遞與調(diào)控功能。下面筆者就用幾個近兩年內(nèi)不同課題組的研究成果做一個簡要的介紹。
圖源：Medical News Today
01
CA2→dLS/vLS→VMHvl環(huán)路在社交攻擊性行為中的作用
該工作由哥倫比亞大學Steven A. Siegelbaum研究小組于2018年12月在Nature上發(fā)表。該課題組一直致力于研究海馬CA2區(qū)在小鼠社交相關(guān)行為中的功能。早在2014年該小組就在Nature上發(fā)表相關(guān)研究，他們利用構(gòu)建的Amigo2–Cr轉(zhuǎn)基因鼠特異性地標記了海馬CA2區(qū)神經(jīng)元，并證實了CA2在社交行為中的作用。但是，當時的研究并沒有涉及到CA2的上下游環(huán)路。
在觀察到標記CA2神經(jīng)元之后，該課題組接下去的研究利用狂犬病毒標記發(fā)現(xiàn)CA2神經(jīng)元的纖維延伸到背側(cè)外側(cè)隔核（dLS)。通過全細胞膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)，用光遺傳激活來自CA2的纖維可以顯著激活dLS神經(jīng)元產(chǎn)生動作電位。隨后利用化學遺傳學套管給藥的方式發(fā)現(xiàn)抑制CA2-dLS環(huán)路可以減少小鼠之間的攻擊頻率。
研究人員接著利用全細胞膜片鉗對LS區(qū)的神經(jīng)元進行記錄發(fā)現(xiàn)LS區(qū)神經(jīng)元在受到激活CA2投射的信號后有兩類神經(jīng)元有不同的反應(yīng)。其中背側(cè)dLS神經(jīng)元可以被CA2的投射激活；而腹側(cè)vLS的神經(jīng)元則被抑制。結(jié)合其他的文獻報道vLS神經(jīng)元可以投射到腹內(nèi)側(cè)下丘腦的腹外側(cè)亞核（ventrolateral subnucleus of the ventromedial hypothalamus，VMHvl），也就是控制攻擊性行為的最重要的腦區(qū)。
至此一個調(diào)控小鼠攻擊性行為的三級環(huán)路就較為清晰的浮現(xiàn)出來了：CA2的錐體神經(jīng)元通過激活dLS神經(jīng)元進而抑制vLS的神經(jīng)元活動性；vLS本身對VMHvL形成抑制性投射。從而我們可以得出，激活CA2通過vLS對VMHvl產(chǎn)生去抑制化效應(yīng)，進而增加小鼠的攻擊性行為。
02
SCNVIP→SPZGABA→（VMHc）→VMHvl環(huán)路在節(jié)律對攻擊性行為的調(diào)控作用
VMHvl控制的攻擊性行為不僅受到海馬CA2依賴的社交記憶相關(guān)環(huán)路的調(diào)控，也受到下丘腦上交叉晶狀體核（suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus，SCN）依賴的晝夜節(jié)律相關(guān)環(huán)路的調(diào)控。
文章由哈佛醫(yī)學院的Clifford B. Saper課題組于2018年4月發(fā)表在Nature Neuroscience上。作者首先通過行為學發(fā)現(xiàn)攻擊性行為受晝夜節(jié)律的影響，并且將室下區(qū)（subparaventricular zone，SPZ）的GABA能神經(jīng)元敲除會打亂該種節(jié)律。由于節(jié)律本身受到SCN的控制，所以作者提出了SCNVIP→SPZGABA→VMHvl環(huán)路控制攻擊性行為的節(jié)律這一假說。
為了驗證該三級環(huán)路相互調(diào)控的活動性，作者利用光遺傳介導(dǎo)的全細胞膜片鉗技術(shù)對每一個單級投射逐層驗證。發(fā)現(xiàn)SCN的VIP神經(jīng)元抑制SPZ神經(jīng)元，而SPZ的GABA能神經(jīng)元主要抑制VMHvl的神經(jīng)元活動性。其中SPZ的GABA能神經(jīng)元也有很大一部分投射到VMHc區(qū)，而通過同樣的方法證實激活VMHc會引起VMHvl神經(jīng)元的興奮性突觸后電流。至此，作者將整個節(jié)律介導(dǎo)的攻擊性行為調(diào)節(jié)環(huán)路補充完整。
03
VTA/SNc→MeApv→BNST & VTA/SNc→MeApv→VMHdm在躲避與探索攻擊的環(huán)路機制
在2019年2月，在Nature Neuroscience上發(fā)表了來自華盛頓大學的Larry S. Zweifel?課題組在研究成果，發(fā)現(xiàn)杏仁核內(nèi)側(cè)后腹側(cè)區(qū)（MeApv）接受來自腹側(cè)被蓋區(qū)/黑質(zhì)致密部VTA/SNc的多巴胺能神經(jīng)元的投射，而自身分離成兩個亞區(qū)分別投射到終末紋的床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）和下丘腦腹內(nèi)側(cè)的背內(nèi)側(cè)（dorsomedial ventromedial hypothalamus，VMHdm），分別控制躲避行為和探索攻擊行為。
首先，研究人員證實了在MeApv存在大量的表達多巴胺D1類受體（D1R）的神經(jīng)元。隨后研究小組利用具有單細胞分辨率的顯微鈣成像技術(shù)記錄小鼠在進行社會交互時的神經(jīng)元響應(yīng)。發(fā)現(xiàn)MeApv神經(jīng)元分為兩類，一類在躲避時被激活，另一類在探索時被激活。
通過研究發(fā)現(xiàn)，MeApv主要投射到BNST和VHM兩個腦區(qū)，通過膜片鉗記錄BNST和VMH神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，BNST接受抑制性輸入，而VMH接受興奮性輸入。
最后，通過光遺傳學分別激活或者抑制MeApv→BNST和MeApv→VMHdm兩條投射通路發(fā)現(xiàn)其分別控制小鼠的躲避和探索攻擊行為。
04
VTA→mPFC→dPAG調(diào)控厭惡性行為反應(yīng)編碼的響應(yīng)強度
在2018年11月由索爾克研究所的天才科學家Kay M. Tye研究團隊在Nature上發(fā)文，研究發(fā)現(xiàn)釋放到內(nèi)側(cè)前額葉（medial prefrontal cortex, mPFC）的多巴胺能神經(jīng)元可以調(diào)控mPFC→dPAG（背側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍黑質(zhì), dorsal periaqueductal gray, dPAG）神經(jīng)環(huán)路對厭惡行為編碼的信噪比。
研究團隊發(fā)現(xiàn)尾部刺激可以激發(fā)mPFC中來在腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)神經(jīng)元多巴胺信號的釋放。抑制VTA投射到mPFC的多巴胺能神經(jīng)元可以顯著減少多巴胺的釋放。相反激活該通路可以顯著增加競爭行為中的厭惡反應(yīng)。
接下來研究人員繼續(xù)研究mPFC的下游投射試圖找到編碼厭惡性行為的投射通路。利用顯微在體鈣成像技術(shù)探究mPFC-dPAG和mPFC-NAc（伏狀核，nucleus acumens，NAc）兩條通路中mPFC神經(jīng)元活動性發(fā)現(xiàn)，投射到dPAG的mPFC神經(jīng)元特異性編碼厭惡反應(yīng)。
探究腦區(qū)之間在行為中的功能順序連接投射是了解整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在行為下功能的基礎(chǔ)。但想要將整個神經(jīng)環(huán)路與不同行為功能進行對應(yīng)還是跬步之行。
2.Vander Weele, C. M. et al. Dopamine enhances signal-to-noise ratio in cortical-brainstem encoding of aversive stimuli. Nature 563, 397–401 (2018).
3.Leroy, F. et al. A circuit from hippocampal CA2 to lateral septum disinhibits social aggression. Nature (2018). doi:10.1038/s41586-018-0772-0
4.Miller, S. M., Marcotulli, D., Shen, A. & Zweifel, L. S. Divergent medial amygdala projections regulate approach – avoidance conflict behavior. Nat. Neurosci. 22, (2019).
作者信息
編譯作者：Soda（brainnews創(chuàng)作團隊）
校審：Cong and Simon（brainnews編輯部）
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