25-year perspective on prostate cancer: Conquering frontiers and understanding tumor biology

Dorff TB, O'Neil B, Hoffman KE, Lin DW, Loughlin KR, Dall'Era M. 25-year perspective on prostate cancer: Conquering frontiers and understanding tumor biology. Urol Oncol. 2021 Sep;39(9):521-527. doi: 10.1016/j.urolonc.2021.04.016. Epub 2021 Jul 12. PMID: 34266741.

前列腺癌的 25 年展望：征服前沿并了解腫瘤生物學(xué)

在過去的 25 年中，前列腺癌領(lǐng)域的主要變化包括實施前列腺特異性抗原篩查和認(rèn)識到 BRCA 賦予前列腺癌的遺傳風(fēng)險。生活質(zhì)量和生存率推動了局部前列腺癌的風(fēng)險分層，這得益于分子特征的促進，并導(dǎo)致人們越來越多地接受主動監(jiān)測作為主流治療選擇。技術(shù)進步提高了根治性前列腺切除術(shù)和局部前列腺癌放射治療的療效并降低了毒性。提高對雄激素受體的理解已經(jīng)產(chǎn)生了更有效的治療方法。未來的增長領(lǐng)域包括基于基因組和遺傳信息的個性化治療、治療診斷學(xué)放射性藥物，以及更積極的轉(zhuǎn)移性疾病治療，包括局部治療。專業(yè)泌尿科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生和內(nèi)科腫瘤科醫(yī)生之間的多學(xué)科管理仍然是最大限度地提高患者治療效果的核心。

25 年前，已經(jīng)擴散到盆腔淋巴結(jié)的前列腺癌被認(rèn)為是晚期，放射治療采用 3D 適形技術(shù)[1] ，PSA的作用尚未完全闡明。雄激素剝奪通常包括雙側(cè)睪丸切除術(shù)和“激素抵抗”，前列腺癌患者的中位生存期少于 6 個月，幾乎沒有全身治療選擇，主要是米托蒽醌 [2]. 今天，多模式療法在許多局部晚期前列腺癌患者中實現(xiàn)了治愈，并且癌癥已經(jīng)發(fā)展到轉(zhuǎn)移性去勢抵抗?fàn)顟B(tài)的男性的中位生存期超過 30 個月，已知多線全身療法可以延長生命。這篇綜述將總結(jié)過去 25 年來前列腺癌領(lǐng)域的主要變化，這些變化與對危險因素的理解、改進的診斷和預(yù)后工具、更有效的局部和全身治療以及保持生活質(zhì)量有關(guān)。

2 . 流行病學(xué)

從 1995 年到 2000 年，前列腺癌發(fā)病率上升而死亡率下降，這主要歸功于前列腺特異性抗原(PSA) 篩查的引入。隨后，發(fā)病率每年下降約 2.4%，盡管美國每年死于前列腺癌的人數(shù)仍高于 30,000 [3]，但從 1993 年到 2017 年，前列腺癌的死亡率下降了 52%。引人注目的是，非洲人的死亡率從 1995 [4]到現(xiàn)在，美國男性仍然是白人男性的兩倍多。診斷時前列腺癌分期的存活率似乎相似，表明發(fā)病率和差異增加在獲得醫(yī)療保健方面做出了貢獻。然而，雖然貧困縣居民的死亡率仍然高于富裕縣，22.5/100,000 與 17.9/100,000，但富?？h的黑人和白人居民的死亡率仍然存在差距，33.7/100,000 和 17.7/100,000分別[3]。

在此期間的另一個重要發(fā)現(xiàn)是認(rèn)識到前列腺癌是由 DNA 修復(fù)基因乳腺癌易感蛋白 (BRCA) 1 和 2 [ 5 , 6 ]的改變引起的癌癥易感性的一部分。在 5.3% 和 0.9% 的轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性中發(fā)現(xiàn) BRCA 1 和 2 種系改變，并且與家族史無關(guān)[7]這導(dǎo)致了 IMPACT 研究的發(fā)展，以確定男性是否需要加強篩查攜帶生殖系BRCA 突變，發(fā)現(xiàn)對 PSA >3 ng/ml（中位數(shù) 4.3）的男性進行前列腺活檢會產(chǎn)生高癌癥發(fā)生率，活檢的 36.5% [8]. BRCA2攜帶者的前列腺癌檢出率為 3.3%，對照組為 1.6%，BRCA1攜帶者為 2.3%，對照組為 1.9%。因此，篩查對于具有已知 BRCA 致病性變異的男性很重要，并且在 PSA 水平 >3.0 ng/ml 時應(yīng)考慮進行活檢。

3 . 篩查和診斷

雖然 PSA 篩查在 1980 年代后期被廣泛采用，但需要多年時間才能獲得隨機的 1 級證據(jù)來證明生存益處，但前列腺癌篩查至今仍存在爭議 [ 9 , 10 ]。PSA 檢測的局限性和危害已得到認(rèn)可，導(dǎo)致美國預(yù)防服務(wù)工作組 (USPSTF) 在 2012 年建議對所有男性進行前列腺癌篩查，因為一致認(rèn)為 PSA 篩查的風(fēng)險超過了任何生存益處[11]。篩查建議的這一變化導(dǎo)致美國 PSA 篩查急劇下降，隨后局部前列腺癌發(fā)病率下降[3]. 2018 年，工作組發(fā)布了一份修訂聲明，建議患者和臨床醫(yī)生就 50 至 69 歲平均前列腺癌風(fēng)險且預(yù)期壽命至少 10 至 15 年的男性進行 PSA 篩查的優(yōu)點共同做出決策。 12]。雖然一些研究表明近年來更晚期前列腺癌的發(fā)病率可能增加，但 USPSTF 聲明不斷變化的長期后果尚不清楚[13]。已經(jīng)形成的一個明確信息是，診斷的重點已經(jīng)從所有男性的所有癌癥轉(zhuǎn)移到早期發(fā)現(xiàn)男性的潛在致命形式，這些男性將從早期干預(yù)中受益。

在過去的十年中，我們看到用于前列腺癌檢測的液體和基于組織的生物標(biāo)志物的可用性呈爆炸式增長[14]。商業(yè)可用的測試，例如前列腺健康指數(shù) ( phi =([-2]proPSA/fPSA) x (tPSA) ^?)、4K 分?jǐn)?shù)（OPKO Labs，Nashville，TN，USA），SelectMdx（MDxHealth，Irvine，USA） , ExoDx Prostate (Exosome Diagnostics, Waltham, USA) 和 Sentinel Test (miR Scientific, Rensselaer, USA) 可以改善前列腺癌檢測，同時減少超過 PSA 水平的不必要活檢。多參數(shù)磁共振成像(mpMRI) 已成為前列腺癌檢測和分期的重要成像工具[15]. 這些新穎的成像和分子機制極大地改變了前列腺癌檢測領(lǐng)域，并將在未來幾年繼續(xù)發(fā)展。

4 . 局限性前列腺癌的治療進展

在引入廣泛的 PSA 篩查后，對似乎是前列腺癌流行病的最初反應(yīng)是對局部疾病的全面治療率非常高[16] 。在過去的 25 年中，對前列腺癌的診斷和評估的一個重要見解是認(rèn)識到前列腺癌生物學(xué)是極其異質(zhì)的，治療應(yīng)基于仔細(xì)的風(fēng)險分層，同時考慮成本以及潛在的治療副作用 [ [17]，[18]，[19] ]。

因此，隨著所有治療方面的改進，局部前列腺癌的治療發(fā)生了巨大變化。通過改進的風(fēng)險分層工具，我們現(xiàn)在能夠更好地了解具有極低轉(zhuǎn)移潛力的前列腺癌與具有更具侵襲性表型的前列腺癌的特征。一種對患有“低風(fēng)險”前列腺癌的男性進行預(yù)期管理的策略，以及在可以給予治愈性治療時早期檢測臨床進展的特定監(jiān)測策略。具有超過 15 年隨訪的多個“主動監(jiān)測”系列現(xiàn)在顯示了這種方法的實踐和安全性[20]. 這使得一些男性可以無限期地推遲最初的前列腺定向治療和治療相關(guān)的副作用，而主動監(jiān)測現(xiàn)在已成為當(dāng)代護理指南中寫入的護理標(biāo)準(zhǔn)選項[21] 。人們越來越重視生活質(zhì)量的重要性，因此手術(shù)和放射治療對膀胱、腸道和性功能造成的風(fēng)險只能通過提高生存率來證明。新的基于組織的基因表達標(biāo)記，例如 Oncotype Dx（Exact Sciences，Redwood City，USA）、Prolaris Cell Cycle Progression (CCP) score（Myriad，Salt Lake City，USA）和 Decipher Prostate Biopsy（Decipher Biosciences，San Diego，美國）在診斷后提供分子風(fēng)險評估[14]。

1980 年，對根治性前列腺切除術(shù)的技術(shù)進行了改進，以優(yōu)化癌癥控制和功能結(jié)果[22] 。雖然腹腔鏡腎臟手術(shù)在整個 1990 年代被泌尿科醫(yī)生廣泛采用，但腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)尤其繁瑣且具有挑戰(zhàn)性。手術(shù)機器人的可用性使得前列腺癌微創(chuàng)手術(shù)得到更快速和更廣泛的采用。在過去的 2 年中，我們見證了從開腹到腹腔鏡的轉(zhuǎn)變，現(xiàn)在主要是“機器人輔助”根治性前列腺切除術(shù)，在熟練的手下取得了出色的效果[23]. 無論手術(shù)方法如何，前列腺切除術(shù)后的腫瘤學(xué)和功能結(jié)果仍然與外科醫(yī)生的經(jīng)驗密切相關(guān)，盡管在腫瘤學(xué)結(jié)果方面沒有被證明具有優(yōu)越性，但機器人前列腺切除術(shù)可以減少失血和輸血需求以及住院和康復(fù)[24]。機器人前列腺切除術(shù)現(xiàn)在被認(rèn)為是一種護理標(biāo)準(zhǔn)，全球范圍內(nèi)都有手術(shù)機器人和新設(shè)備在未來幾年進入該領(lǐng)域。

使用多參數(shù) (mp) MRI 改善局部前列腺癌的分期以及靶向技術(shù)的進步為研究早期疾病的局灶性治療打開了大門。多年的研究最終表明，MRI 靶向活檢可提高癌癥診斷率，并可能減少不必要的活檢[25] 。盡管尚未確定對癌癥結(jié)果的影響，但mpMRI正越來越多地用于增強經(jīng)直腸超聲 (TRUS) 活檢，國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南建議 mpMRI 可用于更好地對考慮主動監(jiān)測的男性進行風(fēng)險分層.

5 . 前列腺癌放射治療的進展

放射治療技術(shù)在過去 25 年中發(fā)生了顯著變化，這得益于技術(shù)的進步[26] 。2000 年采用的調(diào)強放射療法和質(zhì)子放射療法對腸道和膀胱的輻射劑量比舊的基于 3D 的治療技術(shù)要少，目的是減少外束放射治療對腸道和泌尿系統(tǒng)的副作用。隨著影像引導(dǎo)放射治療的出現(xiàn)，更多適形放射技術(shù)和日常治療對準(zhǔn)準(zhǔn)確性的提高有助于促進更高劑量和更短持續(xù)時間的放射治療方案的開發(fā)。

2000 年成熟的隨機試驗表明，劑量遞增的外照射放射治療可以改善前列腺癌的控制并且可以安全地進行，從而使高劑量放射治療成為標(biāo)準(zhǔn)治療。最近，人們越來越關(guān)注在外照射放射治療中增加近距離放射治療，以增加中高危前列腺癌患者對前列腺的輻射劑量，從而增強癌癥控制[27]. 2010 年發(fā)表的隨機試驗表明，通過每天提供更大的每日輻射劑量，同時保持癌癥控制，治療持續(xù)時間可以安全地縮短至 4 至 6 周，這促使指南建議為接受外照射治療局部前列腺癌的男性提供中度大分割治療。 28] 。越來越多的證據(jù)支持使用立體定向身體放射治療(SBRT) 僅在 5 次治療中提供外部束輻射，成熟的試驗將 SBRT 與多周放射治療方案進行比較 [ 29 , 30 ]。這些持續(xù)時間較短的外照射治療方案對患者來說更方便，并且有可能使更多患者可以接受放射治療。

在過去的 25 年中，局部前列腺癌的 ADT 與放射治療的管理也發(fā)生了顯著變化。1990年，接受放射治療的男性中只有不到5%同時接受了ADT [31]。在隨后的幾十年中，隨機試驗已經(jīng)確定了從 ADT 與放射治療中受益的男性，并幫助根據(jù)疾病特征定制 ADT 的長度 [ [32]、[33]、[34]、[35]、[36] ]。RTOG 92-02 和 EORTC 22961 確定長期 ADT（分別為 2 年和 3 年輔助）改善了具有高風(fēng)險疾病特征的男性的疾病特異性和無轉(zhuǎn)移生存率[32]. 另一方面，根據(jù)最初的研究 RTOG 85-31 [36] ，短期 ADT（2 個月新輔助治療，同時或總共 4-6 個月）已被證實足以治療中度風(fēng)險疾病。NRG 合作小組將努力進一步減少放射治療的 ADT 持續(xù)時間，因為擔(dān)心使用 Decipher 分子預(yù)后工具對超出臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者進行風(fēng)險分層 (NCT04513717) 的副作用（參見下面的生存部分）。

最近出現(xiàn)的數(shù)據(jù)重新定義了放射治療對轉(zhuǎn)移性疾病有限的男性的作用[37]。SWOG 合作小組將通過 S1802 研究 (NCT03678025) 進一步定義該角色。

6 . 晚期疾病：去勢療法及其他

1994 年，前列腺癌的激素治療自 1940 年查爾斯·哈金斯的里程碑式工作以來并沒有取得顯著進展。經(jīng)陰囊雙側(cè)睪丸切除術(shù)仍被廣泛使用。手術(shù)去勢的替代方法是通過 Andrew Schally 發(fā)現(xiàn)的促黃體激素釋放激素 (LHRH) 來操縱垂體-性腺軸。開發(fā)了 LHRH 的類似物；這些導(dǎo)致睪酮產(chǎn)生的短暫增加，導(dǎo)致系統(tǒng)下調(diào)之前的“耀斑”。為避免這種情況，開發(fā)了LHRH 拮抗劑，包括阿巴瑞克、西曲瑞克和orgalutron [38]和地加瑞克 [39]。

上個 25 世紀(jì)可以被認(rèn)為是了解和靶向AR的時代，最終導(dǎo)致了第二代雄激素受體拮抗劑的開發(fā)。這類藥物的開發(fā)與我們對雄激素受體的了解增加平行。1990 年開發(fā)的第一代抗雄激素（氟他胺、比卡魯胺和尼魯米特）阻斷 DHT 與 AR 的結(jié)合，而第二代抗雄激素靶向 AR 易位至細(xì)胞核和下游信號傳導(dǎo)，在面部具有增強的結(jié)合和潛在功效AR 突變 (apalutamide, darolutamide) [[40],[41],[42] ]。由于去勢抵抗的機制不僅包括 AR [ [43]、[44]、[45]、[46] ] 的擴增和突變，而且還包括瘤內(nèi)睪酮的產(chǎn)生[45]用阿比特龍抑制CYP17在去勢中也非常成功耐藥性前列腺癌 [47]。通過將這些藥物推進到去勢敏感環(huán)境[ 48、49 ] 和非轉(zhuǎn)移性 CRPC 環(huán)境 [ [50]、 [ 51 ]、[52] ]，已經(jīng)取得了進一步的進展。

此外，PSA 與癌癥生物學(xué)有關(guān)，因為它的表達受雄激素受體 (AR) 控制。從“激素難治性”、前列腺癌到“去勢抵抗性”的名稱緩慢但最終的變化與人們逐漸認(rèn)識到，盡管去勢睪酮水平升高，但 PSA 上升表明 AR 作為前列腺癌進展的驅(qū)動因素的持續(xù)活動。治療引起的 PSA 變化已被確定為預(yù)后[53] ，但不能說明患者疾病狀態(tài)的全部情況，前列腺癌工作組 (PCWG) 在優(yōu)化如何使用 PSA 變化方面帶頭定義疾病進展有資格改變治療方法，以及如何在疾病反應(yīng)評估中以最佳方式呈現(xiàn)它們[54]與成像相結(jié)合，而不是作為一種獨立的措施。

AR靶向藥物（ARTA）如阿比特龍和恩雜魯胺在延長生存期和降低前列腺癌發(fā)病率方面取得的壓倒性臨床成功代表了從實驗室觀察轉(zhuǎn)化為臨床益處的勝利。然而，關(guān)于更強的 AR 靶向作用對前列腺癌結(jié)果的影響似乎確實存在上限，因此將雄激素生物合成抑制（例如阿比特龍）與 AR 抑制（例如恩雜魯胺）相結(jié)合并沒有導(dǎo)致更好的癌癥控制[55] 。即使對這些強大的試劑進行測序，其效用也有限，主要是由于共同的抗性機制：ARv7 剪接變體，它沒有配體結(jié)合域[56]. 這一發(fā)現(xiàn)促成了第一個潛在可行的“液體活檢”，即針對前列腺癌的診斷測試。

在過去的 25 年中，化療在晚期前列腺癌治療中的作用時好時壞。2004 年，多西他賽被證明在 mCRPC 中優(yōu)于米托蒽醌，但中位生存獲益不大[57] 。在多西他賽治療后疾病進展的 mCRPC 男性患者中，卡巴他賽延長了生存期[58]，但中位生存期優(yōu)勢仍然不大?；?CARD 研究的結(jié)果，現(xiàn)在越來越關(guān)注這種高活性藥物，該研究確定了使用這種藥物而不是第二種 ARTA（即恩雜魯胺之后的阿比特龍，或阿比特龍之后的恩雜魯胺）具有顯著的生存優(yōu)勢 [ 59 ]。

盡管 AR 信號傳導(dǎo)是關(guān)鍵，但其他療法已獲批準(zhǔn)，這些療法標(biāo)志著前列腺癌的重要里程碑。sipuleucel-T免疫療法于 2010 年獲得 FDA 批準(zhǔn)用于無癥狀或輕微癥狀轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) [60]的男性，盡管盡管免疫檢查點抑制劑和疫苗進行了多項 3 期試驗，但沒有其他人成功獲得批準(zhǔn)。Radium-223 的放射性藥物治療于 2013 年獲得 FDA 批準(zhǔn)，用于有癥狀的 mCRPC 男性，由于總體生存獲益以及降低癥狀性骨骼事件的發(fā)生率，因此僅限于骨分布[61]，代表了從僅將骨靶向放射性藥物視為姑息治療的轉(zhuǎn)變。發(fā)現(xiàn)針對前列腺癌存在適當(dāng) DNA 修復(fù)改變[62]的mCRPC 男性患者使用多聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑進行靶向治療可延長生存期。除了 FDA 于 2020 年批準(zhǔn)olaparib和rucaparib [ 63 , 64 ] 外，PARP 抑制劑治療的成功導(dǎo)致全球指南建議對所有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進行基因檢測。在后期治療試驗中正在探索其他目標(biāo)，突出基因組測序的新興作用，這可能是晚期前列腺癌治療下一波的主要貢獻者。

7 . 生存和未來方向

局部前列腺癌明確管理領(lǐng)域的大部分工作都是由平衡治療益處與相關(guān)生活質(zhì)量危害的目標(biāo)驅(qū)動的。理解這種風(fēng)險/收益計算的基礎(chǔ)是開發(fā)經(jīng)過驗證的前列腺癌特異性患者報告的結(jié)果[ [65]、[66]、[67] ]。使用這些工具來前瞻性地比較有效性已經(jīng)揭示了各種治療策略的可能恢復(fù)過程和長期副作用 [ 68 , 69 ]。盡管如此，在利用這些發(fā)現(xiàn)為常規(guī)臨床決策提供信息方面仍存在重大差距。這項工作也引起了臨床醫(yī)生作為家長式的轉(zhuǎn)變圖 1誰提出治療建議以使用共同決策進行前列腺癌篩查和治療 [ 70 , 71 ]。

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圖 1。前列腺癌治療取得重大進展的時間表；以上為全身治療，以下為局部治療。

隨著全身治療變得更加有效，患有晚期前列腺癌的男性壽命更長，現(xiàn)在人們理所當(dāng)然地關(guān)注患有前列腺癌的男性的存活率。鑒于與骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的骨骼發(fā)病率高，骨支持劑一直是主要關(guān)注點。在隨機安慰劑對照試驗中發(fā)現(xiàn)雙膦酸鹽唑來膦酸可降低骨骼相關(guān)事件 (SRE) 的發(fā)生率 [72] 。后來發(fā)現(xiàn)，與唑來膦酸相比，RANK-配體抑制劑地諾單抗可進一步降低 SRE [73] ，并且用于骨質(zhì)疏松癥的劑量較低發(fā)現(xiàn)在雄激素剝奪期間有助于防止骨礦物質(zhì)密度損失和減少椎體壓縮性骨折[74]。與 ADT 相關(guān)的另一個主要生存問題是糖尿病風(fēng)險增加和心血管發(fā)病率增加的可能性。這些已使用 CapSURE 和 Medicare 數(shù)據(jù)庫 [ 75 , 76 ] 確定，而緩解策略可能會成為未來十年越來越關(guān)注的焦點。

未來的重要研究領(lǐng)域?qū)ɑ诜?ADT 的全身治療，這可能會使前列腺癌患者免于長期或終生睪酮剝奪。先進的成像技術(shù)，如PET CT ，具有更特異性的放射性示蹤劑，如氟環(huán)素和前列腺特異性膜抗原(PSMA) 相關(guān)同位素（即镥-177 和 Ac-225），有可能顯著改變復(fù)發(fā)性前列腺癌的分類并打開放射性藥物的新“治療診斷”方法的大門[77]。晚期疾病的成像將有助于進一步研究寡轉(zhuǎn)移性疾病中的局灶性放射 (SBRT) [ 78 ,79 ]。采用雙特異性 T 細(xì)胞結(jié)合抗體[80]和嵌合抗原受體 T 細(xì)胞的新型免疫療法是一些有希望的策略，為未來的持久緩解帶來希望。在日益強烈的睪酮抑制下出現(xiàn)的侵襲性變異和神經(jīng)內(nèi)分泌去分化需要新的治療方法。現(xiàn)在已經(jīng)定義了侵襲性進展的分子基礎(chǔ)[81]，下一個挑戰(zhàn)是將復(fù)雜的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為治療方法。

8 . 結(jié)論

在過去的 25 年中，前列腺癌的治療取得了巨大的進展。主要研究闡明了篩查對前列腺癌診斷和死亡率的影響，分子工具已導(dǎo)致早期疾病管理的風(fēng)險分層，而前列腺癌譜中的大量隨機臨床試驗產(chǎn)生了改變景觀的治療方法，以擴展整體生存，重要的是平衡癌癥控制與生活質(zhì)量。專業(yè)泌尿科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生之間的多學(xué)科管理，并且醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家仍然是最大限度地提高患者治療效果的核心。個性化治療的時代即將來臨，快速推進的分子預(yù)測和分子驅(qū)動的治療選擇正在出現(xiàn)。

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