專家論壇
池曉玲, 蕭煥明
廣東省中醫(yī)院
據(jù)統(tǒng)計(jì),肝炎病毒急性感染以及與肝炎相關(guān)的肝癌和肝硬化每年造成約140萬人死亡,其中有47%由HBV導(dǎo)致。我國(guó)目前有慢性HBV感染者9300萬人,慢性肝炎患者約2000萬,其中30%將發(fā)展至肝硬化甚至肝細(xì)胞癌(HCC),嚴(yán)重危害人民的健康。肝纖維化是慢性肝炎患者進(jìn)展至肝硬化、HCC的必經(jīng)階段。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)肝纖維化是可逆轉(zhuǎn)的,中醫(yī)藥治療肝纖維化的優(yōu)勢(shì)及療效已得到中西醫(yī)學(xué)界的證實(shí)與認(rèn)可,在未來病毒性肝炎的治療中將面臨前所未有的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。
中醫(yī)藥防治肝纖維化的機(jī)遇
《2016-2021年全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》提出愿景:到2030年,病毒性肝炎感染患者從600萬~1000萬例減少到100萬例以下;到2030年,死亡人數(shù)從140萬例減少到50萬例以下,以期達(dá)到消除病毒性肝炎的目的。要實(shí)現(xiàn)這一偉大愿景,除降低新發(fā)感染病例外,治療現(xiàn)癥感染的病毒性肝炎患者尤為關(guān)鍵。在慢性乙型肝炎方面,疫苗接種及母嬰傳播阻斷已顯著降低了乙型肝炎的發(fā)病率,抗HBV藥物的應(yīng)用使慢性乙型肝炎的治療獲得巨大進(jìn)步。但有研究證實(shí),長(zhǎng)期單一抗病毒治療不能阻止HCC的發(fā)生,抗纖維化治療是阻斷慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化、肝癌的重要手段。這一命題的提出,使抗纖維化治療受到前所未有的重視與肯定,也使中醫(yī)藥防治肝纖維化的臨床與基礎(chǔ)研究在病毒性肝炎防治新形勢(shì)下獲得良好機(jī)遇。
抗肝纖維化治療是慢性病毒性肝炎臨床治療方案中不可或缺的重要組成部分,也是突顯中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)、提高中醫(yī)藥防治病毒性肝炎成效的重要內(nèi)容。《中國(guó)病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020)》肯定了中醫(yī)藥在病毒性肝炎防治中的重要作用與地位。提出“要充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì),進(jìn)一步完善中醫(yī)臨床診療方案,加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合診療工作,提高病毒性肝炎的治療效果。結(jié)合中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和健康管理,以慢性病毒性肝炎管理為重點(diǎn),探索開展中醫(yī)特色健康管理,提升患者治療效果和生活質(zhì)量?!痹谶@一方針的指導(dǎo)下,充分發(fā)揮中醫(yī)防治肝纖維化的特色優(yōu)勢(shì),提高肝纖維化的療效,是實(shí)現(xiàn)“控制病毒性肝炎及其相關(guān)肝癌、肝硬化死亡上升趨勢(shì),逐步提升患者生存質(zhì)量,減少社會(huì)歧視,減輕因病毒性肝炎導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)”這一中國(guó)病毒性肝炎防治工作目標(biāo)的重要手段。如何提高中醫(yī)藥防治肝纖維化的療效、研發(fā)更多抗肝纖維化中藥新藥,阻斷慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化、肝癌,則是中醫(yī)藥防治肝纖維化研究的挑戰(zhàn)。
中醫(yī)藥防治肝纖維化的成就
近年來諸多研究已經(jīng)證實(shí),肝纖維化是可逆轉(zhuǎn)的。“十二五”期間,肝纖維化研究取得飛躍式進(jìn)展,尤紅教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)肝纖維化的定量病理分析為肝纖維化診斷提供了更精準(zhǔn)的方法。基礎(chǔ)研究方面,近年來主要圍繞中藥復(fù)方,尤其是臨床有效經(jīng)驗(yàn)方、經(jīng)典方治療肝纖維化的作用機(jī)制開展研究,例如從細(xì)胞自噬、分子通路等闡釋與證實(shí)中醫(yī)藥防治肝纖維化的作用機(jī)制,為肝纖維化的精準(zhǔn)治療與中藥新藥研發(fā)提供基礎(chǔ)。臨床研究方面,經(jīng)過多個(gè)團(tuán)隊(duì)在全國(guó)范圍內(nèi)開展的多中心、大樣本、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究證實(shí)中醫(yī)藥在防治輕癥肝纖維化、顯著肝纖維化、肝硬化等均具有良好療效。例如,廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥防治病毒性肝炎研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用中醫(yī)治未病理念,將治療端口前移,應(yīng)用安絡(luò)化纖丸治療肝郁脾虛瘀血阻絡(luò)型輕癥肝纖維化患者(S≤2),療程為48周,顯示安絡(luò)化纖丸治療組肝纖維化病理分期逆轉(zhuǎn)率37.7%,較對(duì)照組提高18.2%(P=0.037);治療組肝纖維化病理分期進(jìn)展率17.0%,較對(duì)照組降低17.1%(P=0.024);治療組FibroScan值較對(duì)照組明顯降低(5.63±2.33 vs 6.54±3.80,P=0.036)。復(fù)方鱉甲軟肝片治療組肝纖維化病理分期逆轉(zhuǎn)率及進(jìn)展率分別為37.0%及14.8%,明顯優(yōu)于對(duì)照組(P值分別為0.041、0.035),治療組FibroScan值較對(duì)照組明顯降低(5.80±2.17 vs 6.26±3.53,P=0.048)。這一研究不僅顯示出中醫(yī)藥防治輕癥肝纖維化(S≤2)的療效,更體現(xiàn)了中醫(yī)藥防治肝纖維化未病先防、早期干預(yù)的療效優(yōu)勢(shì),早期截?cái)喔卫w維化進(jìn)展,以期達(dá)到阻斷肝纖維化、降低肝硬化甚至肝癌發(fā)病率的目的。
此外,“十二五”期間臨床研究的另一大進(jìn)展是中醫(yī)特色慢病管理。將中醫(yī)防病治病理念與中醫(yī)人文思想融入慢性乙型肝炎慢病管理,在臨床治療上能促進(jìn)病情恢復(fù),減少并發(fā)癥,改善患者的生活質(zhì)量;在科研上不但有助于建立慢性乙型肝炎長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列,而且能夠增加醫(yī)患信任度,提高患者的依從性,降低慢性乙型肝炎臨床研究的患者失訪率。廣東省中醫(yī)院中醫(yī)藥防治病毒性肝炎研究團(tuán)隊(duì)努力將慢性肝病從單一的救治模式轉(zhuǎn)向“預(yù)測(cè)——預(yù)防——治療——康復(fù)——保健”一體化防治模式,實(shí)現(xiàn)“全方位全生命周期”的慢性肝病診療服務(wù)。2007年即開始探索、完善慢性肝病中醫(yī)特色慢病管理,將中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代慢病管理理念相融合,建立慢性肝病中醫(yī)特色慢病管理方案,優(yōu)化慢性肝病防治結(jié)合、管治結(jié)合、治養(yǎng)結(jié)合的全生命周期診療方案,提高臨床療效。2012年成立全國(guó)首個(gè)中醫(yī)特色肝病慢病管理門診,將慢病管理進(jìn)一步融入到臨床治療與科研中,提高臨床療效與科研管理成效。“十二五”期間,應(yīng)用中醫(yī)特色慢病管理,通過中醫(yī)特色“話療”消除患者的負(fù)面心理因素,為超過15 000人次患者建立個(gè)性化慢病管理方案,使90%以上患者學(xué)會(huì)系統(tǒng)化自我管理,患者規(guī)范用藥率達(dá)100%;建立6000余例的長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列,應(yīng)用純中醫(yī)方案阻斷、逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎輕癥肝纖維化患者48周脫落率僅7.8%,最大程度提高中醫(yī)臨床科研的質(zhì)量。
中醫(yī)思維指導(dǎo)下中醫(yī)藥防治肝纖維化研究
目前中醫(yī)防治肝纖維化研究已得到重視與肯定,但是抗肝纖維化治療依然存在很多問題,例如如何控制輕癥肝纖維化進(jìn)展,如何把握中醫(yī)藥治療的切入點(diǎn)及應(yīng)用時(shí)機(jī),形成規(guī)范的中醫(yī)特色慢病管理方案等問題尚待解決。中醫(yī)是中華文化的瑰寶,中華文化特有的思維方式?jīng)Q定了中醫(yī)的本質(zhì)與面貌。在中國(guó)傳統(tǒng)哲學(xué)思想的深刻影響下,在長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐中,中醫(yī)學(xué)形成了不同于西醫(yī)學(xué)的思維方式。應(yīng)用中醫(yī)思維理念指導(dǎo)中醫(yī)藥防治肝纖維化的臨床與基礎(chǔ)研究,是提高中醫(yī)藥防治肝纖維化療效及臨床水平,實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化的發(fā)展之路。
中醫(yī)思維指導(dǎo)下的中醫(yī)藥防治肝纖維化科學(xué)研究
慢性乙型肝炎肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而復(fù)雜的過程??垢卫w維化治療是中醫(yī)治療慢性肝病最突出的優(yōu)勢(shì)之一。根據(jù)肝纖維化的疾病特點(diǎn)與病程特點(diǎn),在臨床上強(qiáng)調(diào)將辨證與辨病、微觀與宏觀、局部與整體、治標(biāo)與治本、扶正與祛邪相結(jié)合,制訂個(gè)體化的治療方案和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)肝纖維化的不同階段、不同層次,如輕癥纖維化、顯著纖維化、肝硬化代償期、肝硬化失代償期等,有的放矢地進(jìn)行治療。充分發(fā)揮中醫(yī)“未病先防、已病防病、病后防復(fù)”的治未病理念優(yōu)勢(shì),以肝纖維化的不同疾病階段、不同層次的臨床關(guān)鍵問題為切入點(diǎn),提出解決問題的辦法,提高臨床療效,是開展肝纖維化臨床研究的立足點(diǎn)。
對(duì)于輕癥肝纖維化,應(yīng)用中醫(yī)藥辨證論治、天人合一的優(yōu)勢(shì),以中醫(yī)未病先防和已病防變的治未病核心理念為指導(dǎo)思想,將治療端口前移,可以運(yùn)用純中醫(yī)治療輕癥肝纖維化,達(dá)到阻斷、逆轉(zhuǎn)輕癥肝纖維化的目的。“十二五”期間的研究不但證實(shí)安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片治療輕癥肝纖維化(S≤2)的療效明顯;而且在全國(guó)大型流行病學(xué)調(diào)查的基礎(chǔ)上,針對(duì)輕癥肝纖維化的病機(jī)特點(diǎn),運(yùn)用疏肝健脾和血通絡(luò)法治療的前期臨床研究表明,本法能夠?qū)崿F(xiàn)53.3%的輕癥肝纖維化逆轉(zhuǎn),顯示中醫(yī)干預(yù)肝纖維化治療端口前移的突出優(yōu)勢(shì)。對(duì)于顯著肝纖維化,將中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的優(yōu)秀成果相結(jié)合,揚(yáng)長(zhǎng)避短,開展中西醫(yī)結(jié)合治療與研究,提高了逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)展的療效。筆者所在團(tuán)隊(duì)運(yùn)用疏肝健脾法基礎(chǔ)上聯(lián)合恩替卡韋治療,2次肝穿刺顯示48周顯著肝纖維化逆轉(zhuǎn)率達(dá)到87.5%。對(duì)于嚴(yán)重肝纖維化即肝硬化,運(yùn)用中醫(yī)已病防變的思想,在抗病毒治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)辨證治療,能夠較好地逆轉(zhuǎn)肝硬化、預(yù)防肝硬化失代償期、肝癌癌前病變的發(fā)生。前期臨床觀察發(fā)現(xiàn)采用疏肝健脾化瘀軟堅(jiān)散結(jié)法,運(yùn)用肝積散聯(lián)合抗病毒治療,對(duì)16例肝硬化不典型增生結(jié)節(jié)[和(或)伴有AFP升高]長(zhǎng)達(dá)5年的隨訪未發(fā)生原發(fā)性肝癌,是有效阻斷肝癌癌前病變的嘗試,還需大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。
中醫(yī)思維指導(dǎo)下的中醫(yī)藥防治肝纖維化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究
立足國(guó)際醫(yī)學(xué)前沿,追蹤、汲取生命科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的新觀點(diǎn)、新學(xué)說、新手段與新方法,從學(xué)科交叉中尋找良好的切入點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn),針對(duì)肝纖維化臨床面臨的熱點(diǎn)、疑難、重大問題,充分發(fā)揮中西醫(yī)學(xué)各自優(yōu)勢(shì),從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度進(jìn)行肝纖維化的病因、病機(jī)探索,尋求相應(yīng)治則、治法及其經(jīng)典方藥防治策略,是新形勢(shì)下開展肝纖維化中醫(yī)研究的新方向。
隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究逐漸從結(jié)構(gòu)研究向功能研究方式轉(zhuǎn)變,重視基因之間的相互聯(lián)系,與中醫(yī)學(xué)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)日趨接近。慢性乙型肝炎肝纖維化的研究熱點(diǎn)也逐漸向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展。根據(jù)慢性乙型肝炎肝纖維化的疾病特點(diǎn),依據(jù)多基因致病的關(guān)聯(lián)特征,從基因表達(dá)譜或表達(dá)產(chǎn)物的差異性分析研究肝纖維化不同證候的基因表達(dá)調(diào)控規(guī)律、不同證候表現(xiàn)的基因特征,即證候——基因表達(dá)譜,最終創(chuàng)新肝纖維化的中醫(yī)證候?qū)W理論,更有利于中西醫(yī)交融指導(dǎo)肝纖維化的臨床實(shí)踐,提高臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛瘀血阻絡(luò)證、氣血虧虛瘀血阻絡(luò)證輕癥肝纖維化患者的基因表達(dá)譜存在差異,并進(jìn)一步探索肝纖維化證候——基因的差異規(guī)律。
從治療學(xué)的角度來講,精準(zhǔn)治療日益受到重視,而中醫(yī)藥通過多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化已為中西醫(yī)所公認(rèn),中西醫(yī)交融的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究更有利于提高慢性乙型肝炎肝纖維化的療效。近年來,促進(jìn)肝纖維化發(fā)生發(fā)展的基因相繼被發(fā)現(xiàn),影響肝纖維化發(fā)生發(fā)展的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究越來越深入,在此基礎(chǔ)上,充分利用中醫(yī)藥抗肝纖維化的有效優(yōu)勢(shì),開展中西醫(yī)交融精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究,將會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)抗肝纖維化治療的進(jìn)展。例如從細(xì)胞、分子、基因機(jī)制闡明中醫(yī)、中藥治療慢性乙型肝炎肝纖維化的療效機(jī)制,能夠豐富和拓展中醫(yī)傳統(tǒng)、經(jīng)典的治療理論。運(yùn)用蛋白組學(xué)、基因組學(xué)技術(shù),能夠應(yīng)用高信息通量篩選抗肝纖維化中藥,加速抗肝纖維化中藥新藥的開發(fā)。
中醫(yī)思維指導(dǎo)下的肝纖維化中醫(yī)特色慢病管理研究
慢性疾病發(fā)病率、病死率的逐年增高,給社會(huì)造成巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),慢病管理已成為全球關(guān)注的焦點(diǎn)?!吨袊?guó)病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020)》明確提出“結(jié)合中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和健康管理,以慢性病毒性肝炎管理為重點(diǎn),探索開展中醫(yī)特色健康管理,提升患者治療效果和生活質(zhì)量”。開展中醫(yī)思維指導(dǎo)下慢性乙型肝炎相關(guān)肝纖維化的中醫(yī)特色慢病管理研究將成為新的熱點(diǎn)問題。
慢性乙型肝炎肝纖維化病程長(zhǎng),如何建立長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列、提高患者依從性是國(guó)際關(guān)注的焦點(diǎn)與難點(diǎn)問題。中醫(yī)特色慢病管理包含豐富的中醫(yī)健康理念疏導(dǎo)、養(yǎng)生保健、心理疏導(dǎo)、中醫(yī)“話療”等內(nèi)容,正是解決建立慢性乙型肝炎肝纖維化長(zhǎng)期隨訪隊(duì)列與提高患者依從性的有效辦法,也是臨床實(shí)施“預(yù)測(cè)——預(yù)防——治療——康復(fù)——保健”一體化防治模式重要手段。通過成立慢性肝病中醫(yī)特色慢病管理門診,將治療方案與慢病管理相結(jié)合,提高患者配合度,提高臨床療效。在科研中,還能夠有效管理和規(guī)范患者的隨訪與治療,提高患者依從性,降低失訪率。此外,還可開展中醫(yī)慢病管理的隊(duì)列研究,評(píng)價(jià)其對(duì)于提高慢性乙型肝炎肝纖維化臨床療效的作用與意義,更有助于推動(dòng)與完善中醫(yī)特色慢病管理在肝病中的應(yīng)用。
要實(shí)現(xiàn)《中國(guó)病毒性肝炎防治規(guī)劃(2017-2020)》提出的“控制病毒性肝炎及其相關(guān)肝癌、肝硬化死亡上升趨勢(shì),逐漸提高患者生存質(zhì)量……減輕因病毒性肝炎導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)”這一工作目標(biāo),發(fā)揮中醫(yī)特色優(yōu)勢(shì)有效阻斷、逆轉(zhuǎn)肝纖維化是關(guān)鍵。但目前肝纖維化的治療應(yīng)用仍然缺乏應(yīng)有的重視,比如抗肝纖維化治療的意識(shí)不足,或者以抗病毒治療替代抗肝纖維化治療;對(duì)肝纖維化的治療時(shí)機(jī)把握不到位,往往發(fā)展到肝硬化才開始抗肝纖維化治療,延誤最佳治療時(shí)機(jī);對(duì)抗肝纖維化治療患者的管理力度不足等。
“十二五”的研究成果已經(jīng)為肝纖維化治療提供證據(jù)與參考。未來,進(jìn)一步發(fā)揮中醫(yī)防治肝纖維化的環(huán)節(jié)優(yōu)勢(shì)、階段優(yōu)勢(shì)及全程優(yōu)勢(shì),根據(jù)肝纖維化發(fā)生發(fā)展的不同時(shí)相進(jìn)行早期干預(yù),或采用純中醫(yī)治療和中西醫(yī)結(jié)合治療,并聯(lián)合精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、中醫(yī)特色慢病管理等手段開展臨床與基礎(chǔ)研究,必然能夠提高中醫(yī)藥防治肝纖維化的療效,更好地推廣應(yīng)用中醫(yī)藥防治肝纖維化的成果,實(shí)現(xiàn)降低因病毒性肝炎導(dǎo)致肝硬化及肝癌發(fā)病率的目標(biāo)。
引證本文:池曉玲, 蕭煥明. 病毒性肝炎防治新形勢(shì)下對(duì)中醫(yī)藥防治肝纖維化的思考[J]. 臨床肝膽病雜志, 2018, 34(4): 694-697.
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