糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）是糖尿病的常見并發(fā)癥。DPN主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)病變，但也可伴有自主神經(jīng)病變和運動功能受損。約30%的DPN患者有疼痛癥狀，包括刺痛，灼熱，自發(fā)性疼痛，異常性疼痛和痛覺過敏。然而，疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（PDPN）的治療一直不盡如人意，通過治療獲得滿意鎮(zhèn)痛藥的PDPN患者不到30%。
二甲雙胍是一種廣泛用于2型糖尿?。═2DM）患者的抗高血糖藥物，據(jù)報道有鎮(zhèn)痛潛力。研究表明，二甲雙胍可以通過激活腺苷5′單磷酸活化蛋白激酶（AMPK）緩解糖尿病或化療藥物、腰痛、骨關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛和炎癥性疼痛引起的神經(jīng)性疼痛。二甲雙胍還具有去除甲基乙二醛（MGO）的能力，MGO是PDPN的相關(guān)代謝物。然而，二甲雙胍在臨床應(yīng)用中有一個情況——它可能會降低血清維生素B12水平，從而加重神經(jīng)損傷。
近期，Journal of Diabetes期刊發(fā)表了一篇來自濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院賈樹山研究團隊的綜述，文章通過分析基礎(chǔ)和臨床研究，總結(jié)了二甲雙胍治療DPN的研究現(xiàn)狀和機制。已有數(shù)據(jù)表明，二甲雙胍可能是一個緩解DPN的非常有希望的藥物，接下來還需要更多的臨床研究來評估其有效性和安全性。
圖1 （文章首頁）
01. 二甲雙胍對PDPN的影響和機制
二甲雙胍通過多種途徑起作用，包括抑制線粒體呼吸和糖異生、激活A(yù)MPK、增加胰島素敏感性、拮抗胰高血糖素的作用以及增加脂肪酸氧化。以前認為高血糖是PDPN的主要原因，但這種觀點最近受到了挑戰(zhàn)。在一項研究中，給大鼠喂食15%果糖溶液16周可引起全身觸覺疼痛和痛覺過敏，血糖水平?jīng)]有顯著升高，提示果糖對疼痛的影響可能是由于胰島素抵抗而不是高血糖。二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)果糖處理大鼠的異常性疼痛和痛覺過敏，這表明其抗痛覺過敏作用并不完全依賴于降血糖作用。二甲雙胍還逆轉(zhuǎn)了高脂肪飲食/鏈脲佐菌素大鼠中機械戒斷閾值的降低，而血漿葡萄糖和胰島素沒有改變。二甲雙胍緩解DPN的機制如圖2所示，其中AMPK通路發(fā)揮的作用非常顯著，在下一部分展開詳細介紹。
圖2 二甲雙胍緩解DPN的機制
02. 二甲雙胍與AMPK通路
AMPK是一種無處不在的能量敏感激酶，由兩個調(diào)節(jié)亞基（β和γ）和一個催化亞基（α）組成。當(dāng)AMP/ATP比率增加時，AMP與γ亞基結(jié)，同時Ca21/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶或肝激酶B1（LKB1）對α亞基的Thr172磷酸化導(dǎo)致AMPK間接激活。AMPK也可以通過某些藥物（如O304）對α亞基的磷酸化直接激活。
二甲雙胍主要通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物1和抑制ATP產(chǎn)生來激活A(yù)MPK，且以依賴LKB1的方式起作用。AMPK的損害與許多病理狀況有關(guān)，包括肥胖、運動或代謝綜合征以及炎癥。最近的研究表明，AMPK下調(diào)與疼痛癥狀密切相關(guān)，二甲雙胍可以通過激活A(yù)MPK來緩解疼痛，具體研究總結(jié)在表1中。
表1 關(guān)于二甲雙胍在DPN模型中神經(jīng)保護作用的研究
03. 二甲雙胍臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)
根據(jù)目前的臨床經(jīng)驗和數(shù)據(jù)，二甲雙胍?guī)缀鯖]有嚴重的安全問題。通過調(diào)整劑量和劑型，可以有效避免罕見和輕度的副作用，例如低血糖，胃腸道副作用（通常為惡心，嘔吐或腹瀉），肝腎功能受損和心力衰竭。然而，值得注意的是，二甲雙胍影響維生素B1，維生素B12，維生素D，葉酸和鎂的狀態(tài)，并影響腸道菌群。其中，維生素B12缺乏可引起神經(jīng)功能障礙（如外周和自主神經(jīng)病變、疼痛性神經(jīng)病變）并加速糖尿病神經(jīng)病變的進展。因此，作者重點關(guān)注了二甲雙胍和維生素B12對神經(jīng)系統(tǒng)的影響。
自1971年首次報道二甲雙胍糖尿病患者維生素B12吸收不良以來，許多臨床試驗和薈萃分析證實了二甲雙胍與低維生素B12水平之間的關(guān)聯(lián)。維生素B12以蛋白質(zhì)結(jié)合形式存在于食物中，進入消化道后在胃酸胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下釋放。然后游離的維生素B12與內(nèi)因子（IF，胃壁細胞分泌的糖基化蛋白）結(jié)合，形成IF-維生素B12復(fù)合物，最終在回腸中吸收。
二甲雙胍引起維生素B12缺乏的主要機制有：
（1）小腸運動性變化引起的細菌過度生長；
（2）由于IF水平的變化導(dǎo)致維生素B12吸收減少；
（3）抑制末端回腸中維生素B12-IF復(fù)合物的吸收。
此外，貧血也是維生素B12缺乏的潛在后果，維生素B12缺乏比神經(jīng)病變發(fā)生得晚得多。貧血不是大多數(shù)DPN研究的主要目標(biāo)，且二甲雙胍暴露時間不足以揭示二甲雙胍使用與貧血之間的顯著關(guān)聯(lián)。然而，一項長期研究表明，服用二甲雙胍5年的糖尿病高風(fēng)險患者的貧血患病率明顯高于未服用二甲雙胍的患者。未來，我們需要更多的長期研究來解釋貧血與二甲雙胍使用之間的關(guān)聯(lián)。
04. 二甲雙胍對疼痛的性別差異
大量研究表明，男性和女性對疼痛的反應(yīng)不同，對藥物疼痛干預(yù)的反應(yīng)也不同。不同性別之間DPN的患病率沒有差異，但女性患PDPN的概率可能更大。在一些疼痛小鼠模型中，二甲雙胍的疼痛緩解作用也有性別差異的。二甲雙胍減少了保留神經(jīng)損傷誘導(dǎo)的機械超敏反應(yīng)和寒冷誘導(dǎo)的機械超敏反應(yīng)，并逆轉(zhuǎn)了雄性小鼠而不是雌性小鼠脊髓中小膠質(zhì)細胞的活化。此外，研究者們還觀察到二甲雙胍僅在雄性小鼠中減少切口誘導(dǎo)的機械超敏反應(yīng)并阻斷痛覺過敏的啟動。
上述差異可能是性激素引起的。二甲雙胍是一種水溶性藥物，需要有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白（OCT2）的幫助才能穿過細胞膜。OCT2在許多物種的許多組織中表現(xiàn)出性別差異性表達，在雄性中表達較高，這與雄激素調(diào)節(jié)有關(guān)。Inyang等人認為性別差異不能用二甲雙胍藥代動力學(xué)來解釋，因為雌性小鼠血漿和大腦中的二甲雙胍水平高于雄性小鼠。二甲雙胍是具有性別差異作用的AMPK激活劑，性別差異可能是由于AMPK途徑中的聯(lián)系。然而，也有研究者持相反觀點，他們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在腰椎間盤穿刺后對雄性和雌性小鼠具有相同的效果，盡管治療前雌性小鼠的機械疼痛更嚴重。
綜上，二甲雙胍的鎮(zhèn)痛作用是否存在性別差異需要進一步研究。
5 總結(jié)——有益還是有害？
有益方面和可能機制：
二甲雙胍是T2DM患者的一線治療藥物，也用于治療多囊卵巢綜合征、高脂血癥、冠狀動脈疾病、肥胖癥以及急性腎臟病、糖尿病腎病、尿石癥、腎細胞癌、終末期腎病和腎纖維化等多種腎臟疾病。很多的證據(jù)表明，二甲雙胍對神經(jīng)保護和痛覺過敏也很有益。機制上，二甲雙胍可通過激活A(yù)MPK來降低炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)自噬反應(yīng)和NaV1.7和TRPA1通道的激活或表達，發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗痛覺過敏作用。此外，二甲雙胍的鎮(zhèn)痛作也與MGO和IR的減少。這些結(jié)果為二甲雙胍成為治療DPN的潛在藥物提供了一定的依據(jù)。
有害方面及應(yīng)對方法：
盡管糖尿病神經(jīng)病變與二甲雙胍誘導(dǎo)的維生素B12缺乏之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚，但為了最佳安全性，我們建議長期使用二甲雙胍的T2DM患者定期篩查血清維生素B12水平和周圍神經(jīng)病變。然而，由于經(jīng)濟和醫(yī)療限制，定期測試維生素水平對許多患者來說是一種負擔(dān)，因此，研究人員建議將二甲雙胍使用指數(shù)（MUI）用作評估T2DM患者維生素B12缺乏癥的風(fēng)險評估工具。MUI是所用二甲雙胍的劑量（mg）及其持續(xù)時間（年）除以1000的乘積，當(dāng)MUI>5時，患者患維生素B12缺乏的風(fēng)險很高。
現(xiàn)有研究的局限性：
現(xiàn)有研究仍然存在一些局限性。與基礎(chǔ)研究結(jié)果相反，二甲雙胍在臨床實踐并未顯示能對中T2DM患者提供顯著的神經(jīng)保護，這可能是因為維生素B12缺乏。而臨床和基礎(chǔ)研究有不同的關(guān)注點。基礎(chǔ)研究側(cè)重于二甲雙胍的神經(jīng)保護作用和機制，而臨床研究側(cè)重于維生素B12缺乏癥。在一些研究中，二甲雙胍干預(yù)持續(xù)時間較短可能是維生素B12缺乏和相關(guān)不良事件報告較少的原因。
二甲雙胍聯(lián)合維生素B12可能對糖尿病神經(jīng)病變有益。有研究顯示，與單獨使用二甲雙胍相比，維生素B12與二甲雙胍聯(lián)合用于T2DM患者可降低周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率，但該試驗沒有設(shè)置無二甲雙胍的安慰劑對照組。此外，大多數(shù)研究是在T2DM患者中進行的，而二甲雙胍對T1DM患者神經(jīng)病變的影響知之甚少。
綜上所述：
二甲雙胍對DPN的治療作用已在許多基礎(chǔ)研究中得到證實，并且對其機制的闡述越來越多，然而，臨床研究集中在二甲雙胍誘導(dǎo)的維生素B12缺乏是否會加劇神經(jīng)病變，二者有一定的割裂。這提示我們，基礎(chǔ)和臨床需要更多的溝通與整合，成為彼此的支持而非短板，未來期待更多研究。
期刊簡介
Journal of Diabetes (JDB) 是Wiley與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院合作出版的刊物，致力于糖尿病的研究、治療和教育，旨在針對糖尿病的流行病學(xué)、病因?qū)W、發(fā)病機理、并發(fā)癥、管理及預(yù)防等方面，包括糖尿病的分子、生化、生理等各個層面開展東西方科研工作者和從業(yè)人員的交流合作。
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