由福建省抗癌協(xié)會中西醫(yī)整合腫瘤專委會青年委員會主辦的“十邑論壇”開播啦！論壇于每周四推出，帶您用中文聽原汁原味的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）研究。免疫治療已經(jīng)成為黑色素瘤的重要治療手段，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境（TME）的多種成分和免疫治療療效相關(guān)，針對TME靶點的新型療法有助于進(jìn)一步增強(qiáng)免疫反應(yīng)。第120期“十邑論壇”為您呈現(xiàn)這些靶點的作用和針對這些靶點新型療法的初步成果。
福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主治醫(yī)師
隨著免疫治療的問世和發(fā)展，進(jìn)展期黑色素瘤的總生存（OS）已經(jīng)具有了顯著改善?？筆D-1聯(lián)合抗CTLA-4抑制劑及抗PD-1單藥的12個月OS率已經(jīng)達(dá)到70%~75%，抗CTLA-4單藥的12個月OS率可達(dá)到47%。然而即便如此，依舊有部分患者使用免疫治療療效不佳。TME在免疫治療療效中起到重要作用。
TME
TME成分復(fù)雜，包括腫瘤細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞（DC），腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM），CD4/CD8 T細(xì)胞，血管，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）等。DC細(xì)胞的作用是提呈抗原，T細(xì)胞則是免疫檢查點抑制劑（ICI）的效應(yīng)細(xì)胞。
PD-1抑制劑的生物學(xué)
腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)常預(yù)示ICI治療有效。KEYNOTE-006研究是一項對比帕博利珠單抗和伊匹木單抗療效的3期研究，研究發(fā)現(xiàn)PD-L1染色和緩解率具有正相關(guān)，但是PD-L1低表達(dá)或不表達(dá)的患者中有25%依舊可獲得緩解。
PD-1抑制劑可克服適應(yīng)性免疫抵抗。耗竭型T細(xì)胞不能殺傷腫瘤細(xì)胞，造成適應(yīng)性免疫抵抗，而PD-1抑制劑可以使耗竭型T細(xì)胞重新恢復(fù)功能。TME還存在其他標(biāo)記物。研究通常使用多個免疫組化（IHC）和定量病理學(xué)方法檢測TME標(biāo)記物。對比免疫治療有或無應(yīng)答患者治療前的TME標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)患者具有較多的CD8 T細(xì)胞，PD-1和PD-L1陽性T細(xì)胞，而代表Treg的FOXP3陽性T細(xì)胞成分較少。和無應(yīng)答患者相比，有應(yīng)答患者的腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞距離相鄰，而兩組中Treg細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的距離沒有差異。
腫瘤駐留CD8 T細(xì)胞和生存高度相關(guān)，對PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑有應(yīng)答的患者中腫瘤駐留CD8 T細(xì)胞數(shù)量顯著升高。約2/3的非應(yīng)答患者CD8細(xì)胞數(shù)量和PD-L1 IHC表達(dá)很少，少部分患者TME中有T細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)，但是不能殺傷腫瘤。此外，研究還發(fā)現(xiàn)很多非應(yīng)答患者中不表達(dá)LAG-3，但是有T細(xì)胞患者中表達(dá)LAG-3。
藥物靶點
T細(xì)胞
在一項回顧性研究中，接受PD-1抑制劑后進(jìn)展的患者分別接受CTLA-4抑制劑±PD-1抑制劑治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組療效更佳，表明耐藥患者中加入另一個T細(xì)胞激動劑伊匹木單抗就可以取得更好療效（圖1）。
圖1 CTLA-4抑制劑±PD-1抑制劑的PFS和OS
LAG-3是另一個免疫檢查點。表達(dá)LAG-3和PD-1的耗竭T細(xì)胞不能殺傷腫瘤細(xì)胞，但是同時阻斷LAG-3和PD-1抑制性信號通路后，抗原提呈細(xì)胞（APC）細(xì)胞可以使T細(xì)胞激活而殺傷腫瘤細(xì)胞。目前研發(fā)的LAG-3藥物包括Relatlimab和LAG525等。
在抗LAG-3 Relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗的1/2期研究中，48例PD-1抑制劑治療后進(jìn)展的黑色素瘤患者入組，表達(dá)LAG-3的患者中緩解率可達(dá)到20%，而不表達(dá)LAG-3的患者中僅1例有緩解（圖2）。
圖2 Relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗的反應(yīng)情況
RELATIVITY 047研究是Relatlimab聯(lián)合納武利尤單抗對比納武利尤單抗單藥一線治療的3期臨床研究，聯(lián)合組有更好的無進(jìn)展生存期（PFS），進(jìn)展風(fēng)險降低25%。分析發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗單藥組中LAG-3表達(dá)和獲益無關(guān)，但是全部人群中LAG-3表達(dá)和獲益相關(guān)。聯(lián)合組安全性良好（圖3）。
圖3 RELATIVITY 047研究PFS
此外，T細(xì)胞還存在TIGIT、TIM3等靶點。IDO是由TME中的巨噬細(xì)胞和APC分泌的免疫治療負(fù)性調(diào)節(jié)因子，抑制IDO可以減少Treg細(xì)胞，增加CD8 T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞，使腫瘤變“熱”。然而帕博利珠單抗聯(lián)合IDO抑制劑Epacadostat的3期研究最終得出陰性結(jié)果（圖4）。
圖4 帕博利珠單抗聯(lián)合Epacadostat的OS
活化抗原提呈機(jī)制
溶瘤病毒通過活化抗原提呈而起作用。在病毒中加入刺激抗原遞呈基因，去除致病基因，病毒后代可侵入其他腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致溶瘤性增強(qiáng)，TME中的抗原釋放增多，抗原遞呈增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致抗腫瘤效應(yīng)增強(qiáng)。
3期研究OPTiM研究是溶瘤病毒TVEC對比粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM CSF）的3期研究，結(jié)果顯示TVEC可改善OS，雖然GM CSF并非標(biāo)準(zhǔn)治療。在3期可切除黑色素瘤患者的新輔助治療研究中，術(shù)前應(yīng)用TVEC對比單純手術(shù)可提高無復(fù)發(fā)生存期（RFS），和術(shù)前ICI研究進(jìn)行對比，73%的患者應(yīng)用新輔助免疫治療具有很好緩解，而TVEC并沒有。TVEC是ICI出現(xiàn)之前為特定低負(fù)荷腫瘤患者設(shè)計的，所以溶瘤病毒很難逆轉(zhuǎn)ICI耐藥。TVEC聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療黑色素瘤患者的3期研究是陰性結(jié)果，結(jié)果將在之后的會議進(jìn)行報告。
Toll樣受體（TLR）激動劑有很多類型。TLR9是人工合成的寡核苷酸，可以識別幼稚的DC細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞，DC細(xì)胞結(jié)合TLR9激動劑后成熟，釋放炎癥因子，可增加效應(yīng)T細(xì)胞和Treg細(xì)胞數(shù)量。藥物正在研發(fā)中。
另一個作用于TME的方法是免疫聯(lián)合靶向治療。BRAF抑制劑可導(dǎo)致緩解患者早期大量CD8 T細(xì)胞浸潤，疾病進(jìn)展時則顯著減少，治療早期可以利用這些CD8 T細(xì)胞提高免疫治療療效。3項臨床研究都顯示PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)合BRAF抑制劑或MEK抑制劑具有獲益，但是BRAF突變患者靶向治療的2年P(guān)FS率和聯(lián)合ICI類似。增加了PD-1抑制劑后療效提高少許，但是毒性明顯增加，更好的治療模式可能是SECOMBIT三明治模式，即小劑量BRAF和MEK抑制劑后使用伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療，目前研究結(jié)果還不成熟。
抗血管生成
一項2期研究入組PD-1抑制劑±CTLA-4抑制劑難治黑色素瘤患者，采用帕博利珠單抗聯(lián)合多靶點抗血管生成藥物侖伐替尼治療，初步結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率（ORR）達(dá)到20%，對于20% LDH水平超過正常上限2倍的患者來說，這是非常良好的成績。既往接受過聯(lián)合治療的患者ORR超過30%，PD-1抑制劑單藥治療后的患者ORR約20%，約40%患者有超過10個月的緩解，結(jié)果令人振奮（圖5）。
圖5 帕博利珠單抗+侖伐替尼的反應(yīng)持續(xù)時間
巨噬細(xì)胞
CD68+CD14+CD16+巨噬細(xì)胞和緩解呈顯著正相關(guān)。此外，NK細(xì)胞是另一種TME標(biāo)記物，CD56+CD3-NK細(xì)胞在緩解患者中增多。MHCⅠ表達(dá)缺失的患者對免疫治療耐藥，但是在MHCⅠ表達(dá)缺失NK細(xì)胞增多的患者獲益更多，所以MHCⅠ表達(dá)缺失也具有不同獲益。
綜上，除了PD-L1表達(dá)外，TME中還存在T細(xì)胞，APC細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，腫瘤血管等不同成分，共同影響免疫治療反應(yīng)。針對上述靶點的新型藥物有助于克服耐藥，從而更好地發(fā)揮免疫治療療效。
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