九色国产,午夜在线视频,新黄色网址,九九色综合,天天做夜夜做久久做狠狠,天天躁夜夜躁狠狠躁2021a,久久不卡一区二区三区

EWSR1和TFE3都是眾所周知的致癌基因。EWSR1編碼一種RNA結(jié)合蛋白，參與多種軟組織腫瘤，包括尤文氏肉瘤/外周神經(jīng)外胚層腫瘤、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、軟組織透明細(xì)胞肉瘤（軟組織的惡性黑色素瘤）、骨外黏液樣軟骨肉瘤和黏液樣脂肪肉瘤。TFE3調(diào)節(jié)高爾基體和溶酶體穩(wěn)態(tài)，并在腎細(xì)胞癌（RCC）、腺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣血管內(nèi)皮瘤和血管周上皮樣細(xì)胞瘤（PEComas）中發(fā)生斷裂重排。本文報(bào)告1例罕見5’EWSR1和3’ TFE3的融合RCC。融合轉(zhuǎn)錄物保留了TFE3的大部分功能。其致瘤機(jī)制可能與TFE3的過表達(dá)有關(guān)，TFE3與EWSR1的調(diào)控元件并置，并易位至細(xì)胞核，破壞了高爾基體和溶酶體內(nèi)環(huán)境平衡。這是第2例攜帶EWSR1-TFE3基因融合的RCC。

EWSR1是一種廣泛表達(dá)的RNA結(jié)合蛋白，在基因表達(dá)、RNA加工、細(xì)胞分化、自噬和有絲分裂中發(fā)揮作用。由于其多才多藝的作用，EWSR1的失調(diào)可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或腫瘤。EWSR1融合基因與各種類型的腫瘤相關(guān)。例如，在尤文氏肉瘤/外周神經(jīng)外胚層腫瘤中，一組ETS相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子基因，包括FLI1、FEV、ETV1、ETV4和ERG，與EWSR1基因發(fā)生融合。WT1、CREB1/ATF1、NR4A3、DDIT3等基因與EWSR1融合后，分別發(fā)生于促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞瘤腫瘤、軟組織透明細(xì)胞肉瘤（軟組織惡性黑色素瘤）、骨外黏液樣軟骨肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤。TFE3是一種專門識別E-box序列的轉(zhuǎn)錄因子，是高爾基體和溶酶體穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子。在視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（ARPE-19）中，TFE3被mTORC1磷酸化，并通過與14-3-3結(jié)合保留在細(xì)胞質(zhì)中。當(dāng)這些細(xì)胞饑餓時(shí)，TFE3迅速去磷酸化，轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，并與編碼自噬和溶酶體生物發(fā)生的基因的CLEAR（協(xié)調(diào)溶酶體表達(dá)和調(diào)節(jié)）元件結(jié)合，以促進(jìn)細(xì)胞生存。在高爾基體應(yīng)激的細(xì)胞中，TFE3易位到細(xì)胞核并與編碼糖基化酶、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)成分和高爾基體結(jié)構(gòu)蛋白的基因GASE（高爾基體應(yīng)激反應(yīng)元件）結(jié)合，從而上調(diào)高爾基體的能力。TFE3在Xp11易位腎細(xì)胞癌、腺泡狀軟組織肉瘤、上皮樣血管內(nèi)皮瘤和血管周上皮樣細(xì)胞瘤（PEComas）中發(fā)生癌基因重排。在此，我們報(bào)告了一例罕見的RCC病例，該病例含有EWSR1和TFE3基因融合，此前僅報(bào)道過1例。

患者，男性，33歲。腹部及盆腔CT掃描偶然發(fā)現(xiàn)左腎2.8厘米高強(qiáng)信號腫塊影。檢查沒有發(fā)現(xiàn)腫塊轉(zhuǎn)移。部分腎切除術(shù)，腎及腫塊大小2.5×2.3×2.5cm的腎，其中有一個(gè)大小為1.8×1.5×1.3cm的腫瘤。腫瘤組織切片蘇木精和伊紅（H&E）染色顯示腺泡狀巢狀腫瘤，毛細(xì)血管網(wǎng)豐富。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)透亮或嗜酸性，細(xì)胞核多形，有1～2個(gè)核仁（圖1A, B）。偶見沙粒體和黑色素。免疫組化結(jié)果顯示腫瘤細(xì)胞TFE3、Vimentin和P504S陽性，CD10、CK7和CD117陰性。Vimentin和P504S均為胞質(zhì)陽性，TFE3為核染色（圖1C-H）。一個(gè)用于肉瘤的RNA NGS靶向融合套餐，包括32個(gè)通常在肉瘤中作為“誘餌”基因參與的基因，檢測到EWSR1-TFE3融合轉(zhuǎn)錄本（圖2A）。隨后用EWSR1和TFE3特異探針通過FISH證實(shí)了這兩個(gè)基因的重排（圖2B, C）。我們接下來進(jìn)行RT-PCR和Sanger測序，結(jié)果顯示EWSR1-TFE3及其互生產(chǎn)物TFE3-EWSR1均得到表達(dá)（圖2D, E）。實(shí)時(shí)定量RT-PCR結(jié)果顯示，EWSR1-TFE3的表達(dá)量比TFE3-EWSR1高10倍（圖2F）。EWSR1-TFE3包含EWSR1的前9個(gè)外顯子和TFE3的后8個(gè)外顯子。EWSR1-TFE3融合的預(yù)測功能基序如圖2G所示，包括富含syqg的轉(zhuǎn)錄激活域、EWSR1的RGG域、轉(zhuǎn)錄激活域（TAD）、基本螺旋-環(huán)-螺旋域和TFE3的亮氨酸拉鏈。在我們的病例中，EWSR1和TFE3上的斷點(diǎn)都與已發(fā)表的RCC不同，后者包含EWSR1的前12個(gè)外顯子和TFE3的后5個(gè)外顯子。在我們的病例中，融合蛋白保留了所有重要的功能基序；而之前的病例中只有基本的螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域和亮氨酸拉鏈，沒有TAD，提示TAD在RCC腫瘤發(fā)生中可能是不必要的（圖2G）。術(shù)后6個(gè)月臨床隨訪（無輔助治療），體格檢查無明顯異常，血液檢查正常，血清肌酐正常，胸部、腹部、盆腔CT未見腫瘤復(fù)發(fā)跡象。

TFE3屬于小眼轉(zhuǎn)錄因子（MiT）基因家族，其他三個(gè)成員包括TFEB、TFEC和MiTF。創(chuàng)始成員（founding member）MiTF與小鼠的小眼睛表型有關(guān)。4名MiT成員中有3名在RCC腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用；雖然MiTF胚系突變與遺傳性腎細(xì)胞癌相關(guān)，但在散發(fā)性腎細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞TFE3和TFEB重排導(dǎo)致的致癌融合蛋白。目前在RCC中共發(fā)現(xiàn)TFE3基因有14個(gè)融合伙伴，包括PRCC、ASPSCR1、SFPQ、NONO、CLTC、MED15、MATRI3、FUBP1、RBM10、KHSRP、PARP14、LUC7L3、DVL2，以及最近報(bào)道的EWSR1基因。其中，只有7個(gè)是重現(xiàn)性融合：PRCC-TFE3、ASPSCR1-TFE3、SFPQ-TFE3、NONO-TFE3、RBM10-TFE3、CLTC-TFE3和MED15-TFE3。我們的報(bào)告證實(shí)了TFE3的第8個(gè)重現(xiàn)性融合，即EWSR1-TFE3。這些TFE3重排的RCC的致癌機(jī)制尚不完全清楚。EWSR1-TFE3融合的兩例RCC均保留TFE3 Ser321?？赡躎FE3與EWSR1的融合會影響其與mTORC1的相互作用，從而阻斷其磷酸化作用，中斷其與14-3-3的結(jié)合，導(dǎo)致EWSR1-TFE3的核易位?？傊覀兠枋隽艘环N罕見的融合，涉及兩個(gè)重要的致癌基因，即EWSR1和TFE3。其致瘤機(jī)制可能與TFE3的過表達(dá)有關(guān)，TFE3與EWSR1的調(diào)節(jié)元件并置，并易位至細(xì)胞核，導(dǎo)致破壞了高爾基體和溶酶體內(nèi)環(huán)境平衡。

圖1腫瘤組織切片HE及免疫組化染色：HE染色顯示腫瘤呈腺泡狀巢狀分布，毛細(xì)血管網(wǎng)豐富（A）。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性或透亮，細(xì)胞核多形（B）。免疫組化TFE3核陽性（C）、Vimentin胞質(zhì)陽性（D）、P504S胞質(zhì)陽性（E），CD10（F）、CK7（G）、CD117（H）陰性。

圖2：基因檢測結(jié)果顯示EWSR1-TFE3基因融合

【參考文獻(xiàn)】

[1] A renal cell carcinoma with EWSR1-TFE3 fusion gene[J].Genes Chromosomes Cancer, 2020,59:325-329.