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Update on the Epidemiology,

耐藥革蘭陽性菌呼吸道感染的流行病學(xué)、診斷和治療進展

一、耐藥革蘭陽性菌呼吸道感染的流行病學(xué)

1. EPIC III研究數(shù)據(jù)：納入全球88個國家、15000名ICU患者，近40%（37%）的患者為G+菌感染，60%是呼吸道感染。3種致死率較高的病原體依次為耐萬古霉素腸球菌、耐藥克雷伯菌、耐碳青霉烯類不動桿菌。

2. 中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)：G+菌感染占比約30%，比例相對穩(wěn)定。成人MRSA的頻率從最初的高達80%逐漸下降到現(xiàn)在的40%以上，兒童MRSA感染率卻在升高，中國沿海地區(qū)和北部地區(qū)多發(fā)。其中39.7%為呼吸道感染。在呼吸道感染中，金黃色葡萄球菌是第三大常見病原體，約占所有病原體的8%。

3. 中國CA-MRSA數(shù)據(jù)：2018-2021年，南通地區(qū)243例CAP患者，19例檢出MRSA感染，耐藥菌攜帶CC5系列克隆編號，具有傳播性。

4. 2019年全球AMR數(shù)據(jù)：495 萬人因抗微生物耐藥性（AMR）死亡，下呼吸道感染（LRTI） 是最常見死亡原因，金葡菌已成為與死亡相關(guān)的第二大病原體。

5. COVID-19合并細菌感染：新冠病毒改變了感染的形勢，但金葡菌一直是COVID感染者中非常重要的病原體。在COVID- 19中，金葡菌感染在HAP比CAP中更常見。來自芝加哥的研究顯示：病原體隨著住院時間的推移而變化，也隨著機械通氣的持續(xù)時間而變化，COVID-19 VAP患者住院后期MRSA 比例高于住院前期。來自意大利的研究顯示：COVID VAP患者較非COVID VAP更晚發(fā)病、更常見MRSA感染以及更多伴發(fā)菌血癥。

6. 老年吸入性肺炎與葡萄球菌&MRSA：念珠菌、金黃色葡萄球菌特別是MRSA和銅綠假單胞菌的口腔定植與吸入性肺炎有關(guān)。與其他病原體相比，患有吸入性肺炎的患者感染金葡菌的幾率增加了4倍。

7. 治療時機：正確得當(dāng)?shù)目股刂委熭^不當(dāng)?shù)目股刂委熒媛矢?。不僅需要給予患者適當(dāng)?shù)闹委?，還需要盡快給予。對于MRSA感染，在最初24小時內(nèi)及時得當(dāng)治療，耐多藥病原體不會增加死亡率，可獲得良好結(jié)局可能性更大。

二、新的診斷方法有何幫助？

新的診斷方法，尤其是多重PCR可識別微生物并進行定量，可迅速判斷是否存在耐藥性。其特點是高敏感性，但特異性差。使用高度敏感的方法進行陰性測試可以判斷哪些微生物不需要治療。未來可成為抗菌藥物管理的一種方式。

MRSA鼻拭子PCR指導(dǎo)經(jīng)驗性VAP治療：鼻拭子檢測陰性預(yù)測值達99%，并具有高度敏感性，但陽性預(yù)測值較低。如MRSA檢測呈陰性，則無需給予MRSA治療。如呈陽性，則需根據(jù)臨床判斷來確定是感染或定植。這對于CAP和VAP的抗菌藥物管理十分有益。因為金葡菌尤其是MRSA，是需要考慮的重要病原體。

三、耐藥革蘭陽性菌呼吸道感染的治療

1. 2019年IDSA/ATS CAP指南關(guān)于住院患者抗生素應(yīng)用建議：與MDR風(fēng)險相關(guān)，如患者患有非嚴(yán)重感染性肺炎且正在住院，但曾感染過MRSA，需針對MRSA進行治療；同樣，如果患者病情嚴(yán)重，也應(yīng)經(jīng)驗性覆蓋MRSA。但患者只有一個危險因素且病情不嚴(yán)重，且沒有先前定植記錄，應(yīng)先進行細菌培養(yǎng)，并等待結(jié)果。

2. CA-MRSA，有特定的克隆及產(chǎn)生PVL（殺白細胞毒素）兩個特征。這種毒素的產(chǎn)生與許多臨床特征相關(guān)，如空洞性肺炎、快速進展的胸腔積液以及在CA-MRSA患者口腔中生長并持久存在的毒素等。因此意識到毒素存在，選擇正確的抗生素非常重要。一項針對133例PVL陽性葡萄球菌CAP患者進行的研究顯示，患者使用利奈唑胺、克林霉素或利福平等具有抗毒素作用的抗生素，其死亡率僅為6%，顯著低于無抗毒素作用抗生素組52%的死亡率。Niederman教授表示其不會在不使用抗毒素抗生素的情況下治療疑似CA-MRSA患者，要么使用噁唑烷酮類抗生素，要么聯(lián)用克林霉素與萬古霉素，但切勿單獨使用萬古霉素。

3. 歐洲合作組織院內(nèi)肺炎治療指南 （ERSESICM / ESCMID / ALAT 《ERS Guidelines》） 建議：院內(nèi)肺炎尤其是VAP患者，接受MRSA經(jīng)驗性治療或存在MDR病原體高風(fēng)險個體，其死亡率≥15%。如沒有發(fā)生感染性休克，接受抗革蘭陰性菌單藥治療同時，仍會覆蓋MRSA；如患有感染性休克，會接受針對假單胞菌和MRSA的雙重抗生素治療。

4. G+菌感染的治療藥物及管理流程：

（1）萬古霉素：臨床應(yīng)用多年，但“敏感”范圍內(nèi)的MIC緩慢增高。這一MIC趨勢會迅速破壞萬古霉素的療效。同時，肺滲透性較差，雖具殺菌作用，但速度慢。且具腎毒性，目前建議：MIC＜1 mg/L情況下，將萬古霉素谷濃度控制在15～20 mg/L，在ICU使用時，要尤為謹(jǐn)慎！當(dāng)萬古霉素增加劑量或與血管加壓藥、造影劑聯(lián)用時，可能會出現(xiàn)協(xié)同腎毒性。

（2）利奈唑胺：利奈唑胺等噁唑烷酮類藥物，具有極佳的肺穿透性，利奈唑胺在MRSA肺炎7-14天觀察中較萬古霉素有更高的應(yīng)答率。盡管對于利奈唑胺，官方建議不進行腎臟劑量調(diào)整，但一些研究表明，腎功能不全的個體出現(xiàn)藥物誘發(fā)血小板減少癥的風(fēng)險較高。因此對于病情危重或腎功能不全者，建議進行藥物監(jiān)測并考慮劑量調(diào)整。利奈唑胺確實會引發(fā)血小板減少癥，尤其是在超過14天的長期治療，且存在藥物相互作用，可能導(dǎo)致5-羥色胺綜合征。有充分的數(shù)據(jù)表明，對于已經(jīng)證實的MRSA感染，利奈唑胺的效果較萬古霉素更佳。

金葡菌VAP管理流程：

（3）特地唑胺：也許與利奈唑胺相比，其抗抑郁藥的相互作用更少，胃腸道不良反應(yīng)更少，但其骨髓抑制毒性和血小板減少癥的發(fā)生率與利奈唑胺相似。其在一項針對的VAP臨床試驗中，28天死亡率不低于利奈唑胺，在美國僅批準(zhǔn)使用6天。我們尚不清楚使用特地唑胺超過6天是否安全，但確實存在使用利奈唑胺超過6天的病例。

（4）康替唑胺：于2021年6月在中國獲批用于SSSI，其骨髓毒性肯定比其他噁唑烷酮類藥物更小，并且有報道稱其對重癥肺炎有效。這里有1份報告涉及一位44歲女性，患有嚴(yán)重MSSA CAP、菌血癥和呼吸衰竭，并接受了插管，經(jīng)BAL和血培養(yǎng)確診為MSSA感染。這例患者接受了美羅培南和利奈唑胺治療，但血小板計數(shù)下降，遂停用利奈唑胺，加用替考拉寧。但影像學(xué)無改善。因此將替考拉寧替換為康替唑胺。劑量為800 mg Q12h，隨后血小板恢復(fù)正常，患者病情改善。因此，康替唑胺可以達到噁唑烷酮類藥物的臨床療效，且骨髓毒性更小。

四、總結(jié)：

1. 全球（包括中國）膿毒癥中，革蘭陽性菌占至少30%。

2. 金黃色葡萄球菌，通常是MRSA，是最常見的革蘭陽性病原體。

3. 呼吸道感染是MRSA感染（包括COVID-19患者）最常見的感染部位。

4. MRSA可引起嚴(yán)重CAP、具有MDR風(fēng)險的CAP以及VAP/院內(nèi)肺炎。

5. 通常使用利奈唑胺或萬古霉素進行治療。但萬古霉素的肺部滲透性差，且存在腎毒性，這一點越發(fā)引人關(guān)注。噁唑烷酮類藥物治療對許多患者可能有優(yōu)勢。在這些噁唑烷酮類藥物之中，血小板減少癥是一個令人擔(dān)憂的問題，而新型藥物康替唑胺則不涉及這些問題。