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在當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月3日上午進(jìn)行的“肺癌（非小細(xì)胞肺癌）”口頭報(bào)告專(zhuān)場(chǎng)，將報(bào)告研究“在MET14外顯子突變的進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，苯扎米特（INC-280）的療效數(shù)據(jù)——來(lái)自Ⅱ期 GEOMETRY mono-1研究”（摘要號(hào)9004），“特泊替尼（tepotinib）在MET14外顯子突變NSCLC的Ⅱ期研究（摘要號(hào)9005）”以及“MET14突變肺癌患者對(duì)MET抑制劑的耐藥機(jī)制”（摘要號(hào)9006），本報(bào)特邀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院段建春副主任醫(yī)師針對(duì)上述研究進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)。

段建春副主任醫(yī)師

題目  在MET14外顯子突變的進(jìn)展期NSCLC患者中，INC-280的療效數(shù)據(jù)——來(lái)自Ⅱ期 GEOMETRY mono-1研究

INC-280是一種高選擇性間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子（MET）抑制劑。GEOMETRY mono-1研究的前期數(shù)據(jù)顯示，（隊(duì)列4）對(duì)于接受過(guò)1～2線治療的MET14外顯子突變NSCLC，INC-280獲益明顯，安全性佳；（隊(duì)列5b）對(duì)于初治患者則表現(xiàn)出更高的客觀緩解率（ORR）。

GEOMETRY mono-1是一項(xiàng)Ⅱ期多中心、多隊(duì)列研究，共設(shè)有6個(gè)隊(duì)列，在MET14外顯子突變或MET擴(kuò)增的進(jìn)展期NSCLC患者中評(píng)估了INC-280的療效。入組標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡≥18歲，ECOG評(píng)分0～1分，間變性淋巴瘤激酶（ALK）及表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）野生型，ⅢB/Ⅳ期NSCLC。經(jīng)中心試驗(yàn)室確認(rèn)的MET14外顯子突變（不考慮MET擴(kuò)增狀態(tài)/基因拷貝數(shù)）NSCLC患者，被分入隊(duì)列4或5b，接受INC-280 400 mg Bid治療。主要研究終點(diǎn)是由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR。次要研究終點(diǎn)為緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。

截至2018年11月8日，共97例MET14外顯子突變的NSCLC患者可評(píng)估療效（隊(duì)列4中69例；隊(duì)列5b中28例）。隊(duì)列4中ORR為39.1%（27.6-51.6），隊(duì)列5b為71.4%（51.3-86.8）。盡管在分析時(shí)，數(shù)據(jù)尚未成熟，DOR結(jié)果仍值得期待，中位DOR在隊(duì)列4為9.72個(gè)月（4.27-11.14），隊(duì)列5b為8.41個(gè)月（5.55-NE）；中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）期在隊(duì)列4 為5.42個(gè)月（4.17-6.97），隊(duì)列5b為9.13個(gè)月（5.52-13.86）。安全性可控，在全組人群（315例）最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（AE）（所有級(jí)別≥25%）包括外周水腫（49.2%），惡心（43.2%）和嘔吐（28.3%），且多為1/2級(jí)。

該數(shù)據(jù)證實(shí)，對(duì)于MET14外顯子突變的進(jìn)展期NSCLC患者，INC-280是一種有前景的新型治療藥物（無(wú)須考慮治療線數(shù)），不但可以使患者獲得深度持久的療效，而且安全性可控。

題目  Tepotinib在MET14外顯子突變NSCLC的Ⅱ期研究

據(jù)報(bào)道，MET14外顯子跳躍突變（METex14）發(fā)生于3～4%的NSCLC患者，該驅(qū)動(dòng)基因?qū)ET抑制劑敏感，可方便的經(jīng)液體活檢（LBx）檢出。

在EGFR/ALK野生型進(jìn)展期NSCLC患者中，經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室通過(guò)LBx（≥60例） 或腫瘤組織標(biāo)本（TBx）（≥60例， 兩種標(biāo)本均可提供者優(yōu)選）行基于RNA的MET14突變檢測(cè)，給予陽(yáng)性者tepotinib500 mg QD治療直至疾病進(jìn)展，或不能耐受不良反應(yīng)或撤出知情同意。主要研究終點(diǎn)為經(jīng)IRC評(píng)估的ORR。次要研究終點(diǎn)為經(jīng)研究者評(píng)估（INV）的ORR和安全性。

截至目前，共入組85例患者（55例LBx患者，52例TBx患者）。 至2018年10月16日，在35例可評(píng)估的LBx患者中（≥2次基線后評(píng)估或因任何原因停止治療），ORR分別為51.4%（由IRC評(píng)估）和63.9%（由INV評(píng)估）。在41例可評(píng)估的TBx患者中，ORR分別為41.5%（由IRC評(píng)估）和58.5%（由INV評(píng)估）。中位DOR和不同治療線數(shù)的ORR見(jiàn)表1。在可評(píng)估安全性的69例患者中，治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的發(fā)生率（≥10%）為外周性水腫（47.8%），腹瀉 （18.8%），惡心（15.9%）和乏力（10.1%）。未出現(xiàn)4級(jí)或危及生命的TRAE。2例患者（2.9%）發(fā)生導(dǎo)致永久性停藥的TRAE（1例為間質(zhì)性肺炎，1例為腹瀉和惡心）。

Tepotinib對(duì)于MET14外顯子突變（經(jīng)LBx或TBx檢測(cè)）的NSCLC患者，無(wú)論治療線數(shù)如何，均具有顯著療效和較長(zhǎng)的DOR。藥物安全性可控，目前入組仍在進(jìn)行中。

題目 MET14突變肺癌患者對(duì)MET抑制劑的耐藥機(jī)制

MET14外顯子突變代表一類(lèi)新型的肺癌驅(qū)動(dòng)基因。MET酪氨酸激酶抑制劑（TKI）對(duì)這類(lèi)患者有效，但ORR有限（30%～40%），這可能與部分患者存在原發(fā)耐藥有關(guān)。此外，更多見(jiàn)的是部分患者初始治療有效，但之后發(fā)生無(wú)可避免的獲得性耐藥。本研究試圖探索該組患者可能的耐藥機(jī)制。

該研究對(duì)存在MET14突變且接受了至少一種MET TKI治療的Ⅳ期肺癌患者進(jìn)行研究，收集腫瘤和（或）血漿標(biāo)本，優(yōu)先配對(duì)TKI治療前后標(biāo)本的收集。腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行靶向質(zhì)譜分析（Nantomics）和DNA-（包括MSK-IMPACT）/基于RNA（MSK-Fusion）的二代測(cè)序（NGS）。對(duì)血漿cfDNA進(jìn)行靶向NGS檢測(cè)。評(píng)估患者靶向治療的ORR和PFS（RECIST v1.1）。

共74例患者接受了MET TKI治療（接受過(guò)1種TKI 患者55例，≥2種TKI患者19例）。91%的患者接受克唑替尼作為一線TKI。在腫瘤組織中，TKI治療前的MET水平（范圍 0～2120 amol/ug）與預(yù)后相關(guān)。在可檢測(cè)出MET組中，ORR為63%（7/11），中位PFS 6.9個(gè)月；未能檢測(cè)MET組中的ORR為0%（0/5），中位PFS 4.6個(gè)月（ HR 0.3）。TKI治療前RAS通路的活化與療效相關(guān)，KRAS/NF1/RASA1突變中ORR為0%（0/6），而其他患者的ORR為29% （25/87）。TKI使用前KRAS的表達(dá)水平亦存在相似結(jié)果，在具有可檢測(cè)的KRAS水平的16例患者中，KRAS≥700 amol/μg患者的ORR為0% （0/2），而KRAS＜700 amol/μg患者的ORR為50% （7/14）。在29例患者中，觀察到獲得性耐藥（根據(jù)Jackman標(biāo)準(zhǔn)），其中9例患者有治療前后的配對(duì)標(biāo)本。在2例患者（22%）中發(fā)現(xiàn)與靶點(diǎn)相關(guān)的獲得性耐藥機(jī)制，MET D1228N （1例）， HGF擴(kuò)增 （1例）。在5例（44%）患者中，觀察到可能與靶點(diǎn)無(wú)關(guān)的獲得性耐藥機(jī)制，KRAS G13V （1例），RASA1 S742* （1例），MDM2擴(kuò)增（2例），EGFR擴(kuò)增（1例）。

在MET14突變的肺癌人群中，缺乏MET表達(dá)或RAS通路活化與MET TKI療效差有關(guān)。在＜25%的患者中發(fā)現(xiàn)了與靶點(diǎn)相關(guān)的獲得性耐藥，HGF擴(kuò)增是一種新的耐藥機(jī)制。與靶點(diǎn)無(wú)關(guān)的原發(fā)性/獲得性耐藥可以通過(guò)RAS/MDM2/EGFR通路激活。

MET被認(rèn)為是繼EGFR、ALK和c-ROS原癌基因（ROS1）之后又一重要的NSCLC分子治療靶點(diǎn)。MET14外顯子突變患者在一些臨床試驗(yàn)及個(gè)案報(bào)道中顯示出對(duì)MET抑制劑良好的療效。不同文獻(xiàn)報(bào)道MET14外顯子突變發(fā)生比例不同，在NSCLC中的總發(fā)生率為3～6%，在肺腺癌的發(fā)生率為3～4%，在肺肉瘤樣癌的發(fā)生率可高達(dá)22%。既往研究發(fā)現(xiàn)，MET14外顯子突變患者往往年齡更大，且更傾向于同時(shí)伴有MET基因擴(kuò)增及MET蛋白過(guò)表達(dá)。在Profile1001研究中，入組了21例MET14外顯子突變患者，結(jié)果顯示，克唑替尼對(duì)該類(lèi)患者的有效率為44%，疾病控制率為50%，PFS數(shù)據(jù)尚未成熟。

作為一個(gè)值得關(guān)注的靶點(diǎn)，在今年ASCO會(huì)議上，有兩項(xiàng)研究分別公布了各自對(duì)MET14外顯子突變的初步結(jié)果。摘要9004中的研究顯示，INC-280作為一種高選擇性MET抑制劑，對(duì)MET14外顯子突變的進(jìn)展期NSCLC具有優(yōu)越的數(shù)據(jù)，在后線治療中，ORR可接近40%（隊(duì)列4），而在初治患者中（隊(duì)列5b）則高達(dá)71.4%。雖然數(shù)據(jù)尚未成熟，但目前已顯示出較好的DOR（兩組隊(duì)列分別為9.72和8.41個(gè)月）和PFS（分別為5.41和9.13個(gè)月）。藥物的安全性可控，大部分患者發(fā)生的不良反應(yīng)均為1/2級(jí)。INC-280已成為MET14外顯子突變NSCLC患者值得期待的又一個(gè)新型靶向藥物。

摘要9005中則報(bào)道了另外一個(gè)針對(duì)MET抑制劑tepotinib對(duì)MET14突變患者Ⅱ期臨床研究的初步數(shù)據(jù)。該研究的設(shè)計(jì)亮點(diǎn)在于，入組時(shí)既可接受腫瘤組織標(biāo)本檢測(cè)，也可接受液體活檢。基于晚期NSCLC患者腫瘤組織標(biāo)本獲取的困難及腫瘤組織量的有限性，這在很大程度上給予更多患者接受精準(zhǔn)治療的機(jī)會(huì)。研究結(jié)果顯示，無(wú)論基于液體活檢，還是組織活檢，tepotinib對(duì)MET14突變的進(jìn)展期NSCLC患者均有良好的ORR和較長(zhǎng)的DOR。藥物的安全性可控，未觀察到危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這項(xiàng)Ⅱ期研究仍在入組進(jìn)程中。

但正如同EGFR/ALK/ROS1通路一樣，MET抑制劑治療也會(huì)面臨原發(fā)耐藥和獲得性耐藥問(wèn)題。摘要9006中揭示了MET抑制劑對(duì)MET14突變患者原發(fā)耐藥與獲得性耐藥的可能機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，與EGFR敏感突變豐度對(duì)EGFR TKI療效的提示作用類(lèi)似，在腫瘤組織中可檢測(cè)到MET水平患者的療效明顯優(yōu)于無(wú)法檢測(cè)到MET水平的患者。該發(fā)現(xiàn)提示，腫瘤組織中存在可作用的靶點(diǎn)并具有一定的豐度，才能獲得更好的療效。BENEFIT研究中提示的，“同時(shí)合并其他驅(qū)動(dòng)基因的EGFR敏感突變患者對(duì)EGFR TKI的療效欠佳”這一現(xiàn)象，在本研究中也得到了進(jìn)一步體現(xiàn)。如文中所述，同時(shí)合并其他驅(qū)動(dòng)基因的變異，如RAS通路的活化及KRAS的表達(dá)水平，往往預(yù)示著患者對(duì)MET抑制劑的療效欠佳。對(duì)于獲得性耐藥，MET TKI的耐藥機(jī)制也分為與靶點(diǎn)相關(guān)的耐藥機(jī)制和與靶點(diǎn)無(wú)關(guān)的旁路耐藥機(jī)制。但鑒于病例數(shù)有限，尚需更多的人群數(shù)據(jù)。

綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展到如今，越來(lái)越多精準(zhǔn)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及檢測(cè)，顯著改善了NSCLC患者的預(yù)后。對(duì)于MET14外顯子突變，有前景的新藥不斷涌現(xiàn)，而對(duì)其耐藥機(jī)制及相應(yīng)治療策略的探索，已提上議事日程。未來(lái)還有更多更長(zhǎng)的路，我們將繼續(xù)砥礪前行。

作者 | 段建春（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院）

編輯 | 郝冉（中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)）