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郭軍教授，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長，北京市腫瘤防治研究所副所長，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）秘書長，CSCO黑色素瘤專家委員會(huì)主任委員，CSCO腎癌專家委員會(huì)副主任委員，CSCO免疫治療專委會(huì)副主任委員，亞洲黑色素瘤協(xié)作組主席，CFDA藥品注冊評審專家（腫瘤組），國家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì)委員（抗腫瘤用藥專業(yè)組）

經(jīng)過一系列臨床研究的驗(yàn)證，中國終于在2018年迎來了PD-1單抗的上市。不同于既往免疫治療僅在腎癌、黑色素瘤等領(lǐng)域開展，ICI在幾乎所有實(shí)體瘤領(lǐng)域全面開花，2018年亦被稱為中國免疫治療的元年，作為里程碑式的時(shí)刻被載入史冊。

回首ICI在國內(nèi)開展臨床研究，已是兩年前的事情。2016年8月，Pembrolizumab在中國開展了晚期黑色素瘤的I期研究，目前Pembrolizumab已通過國家局審批，擬于近期上市，初步研究結(jié)果將在2018年ESMO上進(jìn)行報(bào)道。

而國內(nèi)研發(fā)的PD-1單抗，也如同雨后春筍，迅速地發(fā)展起來。早在2016年初，JS001首個(gè)拿到SFDA的IND批件（PD-1單抗）率先在國內(nèi)開展了黑色素瘤的I期臨床研究。其結(jié)果在2017年ASCO會(huì)議上公布。該研究一共招募了36例患者（黑色素瘤22例，膀胱癌9例，腎癌5例）。采用傳統(tǒng)的3+3劑量遞增原則，分別接受每兩周一次的1，3，10 mg/kg JS001靜脈滴注治療。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），3/4級副作用發(fā)生率17%?？傮w客觀有效率為23%，其中一例肢端黑色素瘤腫瘤完全消退 （CR）。該研究是首個(gè)在我國黑色素瘤患者中開展的PD-1單抗的國內(nèi)原研藥物研究，結(jié)合我國患者肢端、粘膜來源更為常見的特性，將會(huì)獲得更符合中國患者病情的數(shù)據(jù)。

在2018年ASCO會(huì)議上又報(bào)道了JS001后續(xù)II期研究的結(jié)果，128例黑色素瘤患者入組，其中51例為肢端原發(fā)。有效率達(dá)20.7%，疾病控制率60.3%。亞組分析顯示肢端/粘膜來源患者有效率偏低（肢端：14.3%，粘膜：0），而CSD和non-CSD則達(dá)到34%。但肢端/粘膜來源患者的疾病控制率分別為53.1%和33.3%。最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、ALT升高，皮疹。

將上述研究結(jié)果與西方人群結(jié)果對比，我們發(fā)現(xiàn)PD-1單抗在中國黑色素瘤患者中療效確實(shí)低于西方人群。其中尤以肢端、粘膜來源患者的有效率顯著低于皮膚來源患者。一方面，我們啟動(dòng)了耐藥機(jī)制的研究，通過對13例患者基線病灶的全基因組測序和RNAseq分析，研究者發(fā)現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展的人群中，1q32.1，5p15.33，7p22.3，11q13.3，12q14.1的拷貝數(shù)顯著增高，而在這些區(qū)域中，包含有Cdk4，Ccnd1，CARD11以及mTOR基因。并觀察到Cdk4和Ccnd1在46例肢端來源患者中與PD-1原發(fā)耐藥顯著相關(guān)。而CDK4/6抑制劑在肢端來源黑色素瘤細(xì)胞系和PDX模型中可上調(diào)PD-L1的表達(dá)，并放大PD-1的阻斷作用。CDK4/6i聯(lián)合PD-1單抗對腫瘤生長曲線有明顯影響，這一結(jié)果將為肢端黑色素瘤患者的臨床治療提供方向。另一方面，我們積極尋求治療的突破點(diǎn)。2017年，郭軍教授率先開展了JS001聯(lián)合axitinib的I期臨床研究，并在2018年的ASCO會(huì)議上進(jìn)行了初步結(jié)果的發(fā)表。納入33例患者，主要不良反應(yīng)包括高血壓、手足皮膚反應(yīng)、口腔潰瘍。在24例可評價(jià)療效的患者中，客觀有效率高達(dá)60%，疾病控制率高達(dá)87.5%。后續(xù)的生存數(shù)據(jù)有待于進(jìn)一步隨訪。

免疫治療不僅在全身治療方面取得了巨大成功，在局部治療方面也異軍突出。我國黑色素瘤患者以肢端來源最為常見，因此存在大量的移行轉(zhuǎn)移、皮下轉(zhuǎn)移患者，尚缺乏安全有效的治療手段。近年來，瘤體內(nèi)注射顯現(xiàn)出良好的臨床前景。重組人GM-CSF單純皰疹病毒注射液（OrienX010）是一種經(jīng)重組減毒的復(fù)制型I型單純皰疹病毒（Type I Herpes Simplex Virus, HSV-1）溶瘤性載體，OrienX010基因組中刪除了HSV-1的致病基因，并插入了編碼人GM-CSF的DNA片段，能夠選擇性地在腫瘤細(xì)胞中進(jìn)行病毒復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡，同時(shí)釋放腫瘤抗原，并通過載體表達(dá)的GM－CSF蛋白激活全身抗腫瘤抗原的特異性免疫反應(yīng)。其類似藥物 T-VEC已經(jīng)在國外批準(zhǔn)上市，而國內(nèi)Orien X010針對黑色素瘤的臨床研究尚在進(jìn)行中。

2015年，OrienX010便在黑色素瘤患者中開展了瘤體內(nèi)注射的Ib期臨床研究。該研究納入前期系統(tǒng)治療失敗、不可切除但可接受瘤內(nèi)注射的ⅢB~ Ⅳ期（M1a，b）黑色素瘤患者 20例，分成兩組，分別給予瘤內(nèi)OrienX010注射5ml和10 ml，總有效率為28.6%，兩組的中位PFS分別為12周和24周，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間達(dá) 24~56周。II期多中心隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中，同樣選?、驜~ Ⅳ期的患者，對比OrienX010和達(dá)卡巴嗪的療效，預(yù)計(jì)共入組165例。

OrienX010治療淺表病灶的療效讓研究者看到了希望，我們提出了新的問題——是否可將其應(yīng)用于肝轉(zhuǎn)移的治療呢？中國的黑色素瘤患者肝轉(zhuǎn)移較西方人群更為常見，而ICI在肝轉(zhuǎn)移的治療上療效十分有限，因此，尋求更為有限的手段治理肝轉(zhuǎn)移是亟待解決的問題。針對黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者的Orien X010開放Ⅰc期試驗(yàn)，采用Orien X010肝瘤體內(nèi)注射，總體有效率為12.5%，疾病控制率（DCR）達(dá)到43.8%，原發(fā)肢端、粘膜者療效更為明顯，中位起效時(shí)間為8周。截至 2018 年7 月，患者的中位 PFS 達(dá)24周。

我國的免疫治療起步偏晚，但經(jīng)過前期臨床研究的努力，終于迎來了PD-1單抗的上市。而這只是免疫治療新的起點(diǎn)，未來還有許多問題需要解決。

眾所周知，免疫治療雖然療效持續(xù)，但其有效率較低，因此首要問題是如何從人群中提前篩選出有效的這部分患者，再給予治療。目前看來，PD-L1的表達(dá)并不是一個(gè)十分準(zhǔn)備的預(yù)測指標(biāo)。相關(guān)的基礎(chǔ)研究正在開展中，包括腫瘤組織 CD8+T 淋巴細(xì)胞的浸潤情況、PD-L1 表達(dá)狀況、腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變、干擾素信號通路基因突變、DNA 修復(fù)信號通路基因突變等。

目前針對ICI耐藥機(jī)制的研究眾多，包括：1.MAPK通路活化和/或PTEN表達(dá)缺失，導(dǎo)致PI3K通路信號增強(qiáng)。2.WNT/b-catenin信號通路表達(dá)。3.IFNg信號通路缺失。4. 腫瘤抗原表達(dá)缺失導(dǎo)致T細(xì)胞反應(yīng)減少。未來解決耐藥的重要方法主要依賴于聯(lián)合治療，包括免疫治療聯(lián)合放療、免疫藥物的聯(lián)合、免疫靶向聯(lián)合、免疫化療聯(lián)合等。針對中國患者，下一步將采用Orien X010肝瘤體內(nèi)注射聯(lián)合PD-1單抗治療，以期提高肝轉(zhuǎn)移患者的療效。此外，由于基礎(chǔ)研究顯示CDK4通路的基因變異與經(jīng)PD-1 阻滯劑治療的黑色素瘤患者的原發(fā)耐藥相關(guān)，因此未來我們將開展 CDK4/6 抑制劑聯(lián)合抗 PD-1 單抗的臨床研究，旨在提高這部分患者的療效。

目前國內(nèi)PD-1單抗已獲批用于晚期黑色素瘤患者，但還有許多問題亟需解決。PD-1單抗用于粘膜黑色素瘤輔助治療的臨床研究正在進(jìn)行中，這一研究的結(jié)果將為全世界的粘膜惡黑患者解答輔助治療的問題。此外還有許多免疫治療藥物尚在臨床研究中，或者還未進(jìn)入臨床。一些新型的針對DC細(xì)胞、NK細(xì)胞的藥物也進(jìn)入到免疫治療的視野，這些潛在的新藥需要良好的研究設(shè)計(jì)，需要針對中國患者的實(shí)際問題，才可能在療效或生存期上實(shí)現(xiàn)突破，最終服務(wù)于患者。還有一些傳統(tǒng)的免疫藥物，如IL-2，因其顯著的不良反應(yīng)造成臨床應(yīng)用受到限制。在新技術(shù)的推動(dòng)下，經(jīng)過藥物的修飾，可能降低不良反應(yīng)，提高有效率，將有可能使傳統(tǒng)的免疫藥物再次登上歷史舞臺。

免疫治療進(jìn)入了前所未有的好時(shí)代，黑色素瘤由于具有強(qiáng)免疫原性，注定會(huì)成為這個(gè)時(shí)代最耀眼的弄潮兒。我們站在抗擊黑色素瘤的一線，仿佛航行在浩瀚大海的探索者，或歡欣鼓舞，因?yàn)槭种卸嗔嗣庖咧委熯@一新型武器；或忐忑不安，因?yàn)槊庖咧委熞廊挥性S多問題需要解決；但未來總是充滿希望，新藥物新技術(shù)的發(fā)展，終會(huì)引領(lǐng)我們駛向勝利的彼岸。