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7、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和免疫耐受

Treg細(xì)胞是以轉(zhuǎn)錄因子FOXP3和抗炎細(xì)胞因子IL-10為marker的輔助性T細(xì)胞子集。與TH17細(xì)胞一樣，Treg細(xì)胞由轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β誘導(dǎo)，在粘膜表面積聚，并在共生菌和微環(huán)境的影響下分化。在人類中，FOXP3突變導(dǎo)致慢性腸炎，而阻斷SMβ7（TGFβ的抑制劑）通過增加Treg細(xì)胞功能來改善炎癥。GWAS顯示，IL10多態(tài)性與人類IBD相關(guān)，先天性IL-10缺乏導(dǎo)致兒童發(fā)生嚴(yán)重的結(jié)腸炎。毫不奇怪，Il10?/?小鼠的自發(fā)性結(jié)腸炎取決于腸道微生物群，并由失控的TH17細(xì)胞驅(qū)動。相反，特定的微生物物種-包括脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）和人源梭菌（Clostridia）菌株混合物-可以促進(jìn)Treg細(xì)胞發(fā)育緩解了幾種結(jié)腸炎的炎癥（圖2）。因此，TH17和Treg細(xì)胞的相對豐度是決定腸道炎癥與耐受性的關(guān)鍵因素。腸道微生物群通過差異性地促進(jìn)免疫細(xì)胞亞群的發(fā)展，在維持或破壞腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)中具有重要作用。

圖2 腸道菌群的促炎和抗炎作用

8、微生物感應(yīng)，炎癥小體和上皮修復(fù)

先天免疫細(xì)胞通過與NF-κB活化、炎性體募集和上皮修復(fù)途徑相關(guān)的模式識別受體識別致病菌和共生菌（圖2）。GWAS表明，這些受體-最值得注意的是NOD2，NLRP3和幾種Toll樣受體（TLRs）-與IBD的發(fā)病機制相關(guān)聯(lián)。涉及NOD樣受體（NLR）或TLR信號傳導(dǎo)缺陷的動物模型揭示了先天免疫在結(jié)腸炎中的復(fù)雜的和背景依賴性的作用，從保護(hù)性到促炎性。

MYD88是通過大多數(shù)TLR以及IL-1和IL-18受體傳導(dǎo)的中樞適配器，MYD88的破壞導(dǎo)致嚴(yán)重的先天免疫功能障礙。用DSS處理Myd88^?/?小鼠導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至是致死性的結(jié)腸炎，而不是由腸道微生物群驅(qū)動的。因此，無菌Myd88^?/?小鼠不能保護(hù)小鼠免受DSS的傷害，抗生素治療野生型動物加劇了疾病的嚴(yán)重程度，這與腸道微生物群的保護(hù)作用一致。通過TLRs的細(xì)菌感知和信號傳導(dǎo)通過促進(jìn)組織保護(hù)因子的分泌，抑制細(xì)胞凋亡以及將基質(zhì)和骨髓細(xì)胞募集到結(jié)腸隱窩，對于上皮修復(fù)至關(guān)重要。因此，正常的腸道微生物群對恢復(fù)急性粘膜損傷后的體內(nèi)平衡是必不可少的。

許多小鼠模型將TLR和NLR信號傳導(dǎo)與DSS損傷后的上皮修復(fù)和體內(nèi)平衡相關(guān)聯(lián)。例如，在Nemo^?/?或Ikk1/2^?/?小鼠的NF-κB活化缺陷導(dǎo)致自發(fā)性結(jié)腸炎，上皮細(xì)胞凋亡增加。類似地，NLRP3、NLRP6、PYCARD、半胱天冬酶1或IL-18的缺失破壞了炎性小體導(dǎo)致上皮修復(fù)受損和癌癥易感性增加。然而，先天免疫的缺陷導(dǎo)致病原體的生長和易位，促進(jìn)整體疾病表型并對抗生素治療產(chǎn)生反應(yīng)。例如，NLRP6缺陷小鼠的DSS結(jié)腸炎由于Prevotellaceae物種的生長而變得復(fù)雜，Prevotellaceae轉(zhuǎn)移到野生型動物時會加劇疾病。類似地，病原體檸檬酸桿菌Citrobacter rodentium在Myd88^?/?定殖時，小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)腸炎和菌血癥（圖2）。因此，通過先天免疫細(xì)胞感知腸道微生物群，限制細(xì)菌生長和促進(jìn)上皮修復(fù)來維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

9、潘氏細(xì)胞，自噬和克羅恩回腸炎

自噬通過形成雙層膜囊泡降解的細(xì)胞質(zhì)病原體和細(xì)胞組分。自噬與GWAS的克羅恩病的發(fā)病機理有關(guān)，GWAS鑒定了ATG16L1和IRGM自噬基因中的易感位點。ATG16L1與NOD2激活有關(guān)，并且是潘氏細(xì)胞功能的關(guān)鍵部分。潘氏細(xì)胞分泌抗菌肽塑造腸道微生物群；相反，潘氏細(xì)胞功能障礙與克羅恩病有關(guān)。研究表明，ATG16L1亞等位基因小鼠在慢性諾瓦克病毒（MNV）感染后導(dǎo)致潘氏細(xì)胞缺陷。隨后，用DSS處理MNV感染小鼠引起克羅恩病樣結(jié)腸病變，并且該過程依賴于微生物群。該模型提供了遺傳、環(huán)境和微生物因素相互作用引起克羅恩病臨床表型的典型例子。

潘氏細(xì)胞功能障礙和生態(tài)失調(diào)與TNF^ΔARE克羅恩病回腸炎有關(guān)。由于Tnf中富含AU元件（ARE）的缺失，TNF^ΔARE小鼠表達(dá)異常TNF，導(dǎo)致慢性回腸炎。常規(guī)飼養(yǎng)的TNF^ΔARE小鼠的回腸炎依賴于微生物群，并且可以通過抗生素治療緩解。值得注意的是，在SPF環(huán)境中飼養(yǎng)的TNF^ΔARE小鼠的疾病活動離散，從正常到嚴(yán)重的回腸炎。這些臨床表型的差異與個體小鼠中的生態(tài)失調(diào)和潘氏細(xì)胞功能障礙的不同程度相一致。此外，炎癥性而非健康的TNF^ΔARE小鼠的腸道微生物群的移植可以將回腸炎和潘氏細(xì)胞缺陷轉(zhuǎn)移給無菌TNF^ΔARE受體，這表明生態(tài)失調(diào)和炎癥之間存在直接的因果關(guān)系。

10、腸道微生物群中的IgA+分類群可能是IBD病原體

IgA是粘膜表面的主要抗體同種型，通過調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成發(fā)揮保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用。IgA包被可以從共生菌（IgA-）中區(qū)分易導(dǎo)致結(jié)腸炎的細(xì)菌（IgA+），IgA +細(xì)菌包括Prevotellaceae，Helicobacter和SFB，這些病原菌轉(zhuǎn)移到SPF小鼠時能夠介導(dǎo)DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。此外，從IBD患者中分離的IgA+細(xì)菌移植給SPF小鼠時導(dǎo)致嚴(yán)重的DSS結(jié)腸炎。IgA+菌具有穿透粘液層并觸發(fā)T細(xì)胞依賴性高親和力IgA產(chǎn)生的能力（圖2）。因此，基于IgA包被鑒定結(jié)腸炎病原菌有助于促進(jìn)IBD的個性化治療方法。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步表明IgA通過選擇性中和引起結(jié)腸炎的細(xì)菌發(fā)揮抗炎作用。

11、人類IBD：臨床研究證據(jù)

BD患者的生態(tài)失調(diào)已被充分證明。由于GWAS提供了許多模型的信息，并且基于人類易感基因的敲除可以推測細(xì)菌、真菌和病毒在人類IBD中具有相似的作用。然而，動物研究的結(jié)果有許多局限性，必須謹(jǐn)慎下結(jié)論，特別是它們與人類疾病的相關(guān)性。生態(tài)失調(diào)是在IBD發(fā)展之前發(fā)生并驅(qū)動炎癥過程，還是僅僅反映了炎癥粘膜的免疫和代謝環(huán)境改變尚未清楚雖然許多人類參與的研究支持生態(tài)失調(diào)在IBD發(fā)病機制中的因果作用，但結(jié)論仍缺乏前瞻性研究數(shù)據(jù)。

IBD優(yōu)先影響細(xì)菌豐度最高的腸道區(qū)域，糞便轉(zhuǎn)移和抗生素都可以有效地治療克羅恩病。接受回腸結(jié)腸切除術(shù)和回腸造口術(shù)的活躍性克羅恩病患者，在手術(shù)后3-6個月通常會形成正常的新生回腸。此外，將近端回腸流出物注入到已排除干凈的遠(yuǎn)端回腸時可導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，但是介導(dǎo)炎癥的確切因素尚未確定。值得注意的是，糞便流轉(zhuǎn)移并不是普遍有效的，并且可能因為清除了利用SCFA的結(jié)腸細(xì)胞，反而會引起結(jié)腸炎。

飲食或微生物干預(yù)糾正生態(tài)失調(diào)的臨床研究表明IBD炎癥可能由腸道微生物群驅(qū)動，微生物干預(yù)包括益生菌、抗生素、明確腸內(nèi)營養(yǎng)療法（ENT）和糞便微生物群移植（FMT）。益生菌是有益于健康的細(xì)菌或酵母的混合物，用于恢復(fù)腸道微生物平衡。迄今為止，益生菌治療IBD的療效模棱兩可。接受了回腸袋-肛門吻合術(shù)的潰瘍性結(jié)腸炎的患者易患回腸小袋（pouchitis）炎癥，抗生素治療成功后，益生菌有效預(yù)防這種并發(fā)癥。然而，關(guān)于益生菌的最佳組成，給藥時間和反應(yīng)持久性的基本問題仍然沒有答案。

抗生素可以減輕各種結(jié)腸炎動物模型的炎癥; 然而，抗生素在IBD患者的有效性有限。隨機對照試驗的兩項薈萃分析顯示，相對于安慰劑，抗生素在治療克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎效果顯著；抗生素優(yōu)勢比為1.35至2.17之間。此外，廣譜抗生素可提高潰瘍性結(jié)腸炎中無類固醇的緩解率。鑒于IBD的表型異質(zhì)性和人群的多樣性，抗生素治療結(jié)果不一致。廣譜抗生素不加區(qū)分地靶向腸道微生物群可能會同時耗盡有益的和致病的微生物，這一潛在的后果不可預(yù)測。未來的抗生素治療方案可能必須根據(jù)個體患者的特定腸道微生物群組成和基因組成進(jìn)行調(diào)整。

飲食通過改變基因組水平的功能和代謝，對腸道微生物群的組成有重大影響。流行病學(xué)表明飲食在IBD發(fā)病機制中的作用，飲食改善被用作克羅恩病的治療方法。具有基礎(chǔ)、半基礎(chǔ)或多配方的ENT可作為緩解克羅恩病的第一療法，并且與臨床改善和粘膜修復(fù)有關(guān)。盡管ENT的作用機制尚未明確，可能是因為減少了腸腔抗原和/或調(diào)節(jié)了腸道微生物群及其代謝組。ENT治療后糞便微生物群組成和功能改變導(dǎo)致克羅恩病患兒的抗炎性SCFAs水平升高。ENT有效緩解克羅恩病兒科患者，并與腸道微生物群組成的快速變化相關(guān)。另一項研究進(jìn)一步表明，ENT與固有層中Treg細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，反映了腸道炎癥的消退。值得注意的是，ENT的有利治療結(jié)果與微生物組成的生態(tài)失調(diào)（相對于健康個體）相關(guān)。有必要進(jìn)一步探索飲食對微生物組成和疾病活動的影響，并進(jìn)一步指出了生態(tài)失調(diào)與IBD之間的復(fù)雜關(guān)系。

FMT成功治療難治性艱難梭菌感染引起了FMT治療IBD的研究興趣。然而，目前為止的臨床結(jié)果不一致，可能是因為與艱難梭菌結(jié)腸炎相比，IBD復(fù)雜性更高。兩項潰瘍性結(jié)腸炎治療的隨機安慰劑對照試驗表明，在緩解潰瘍性結(jié)腸炎成年患者的臨床癥狀和內(nèi)鏡檢查方面，FMT明顯比安慰劑更有效。然而，另一項隨機安慰劑對照試驗未能重復(fù)FMT的益處。FMT治療克羅恩病的研究更少，盡管有幾項隨機對照臨床試驗正在進(jìn)行，但尚未完成。FMT在一小群克羅恩病兒童患者中顯示出臨床益處，對于難治性克羅恩病成年患者，FMT的臨床緩解率和臨床改善率高。FMT（短期和長期）的安全性和持久性、免疫抑制患者、最有效的管理方式以及如何選擇合適的捐贈者和接受者等仍然存在疑問。為了更好地確定FMT在IBD治療中的作用，必須進(jìn)行更大規(guī)模的隨機對照試驗。