來(lái)源：基層醫(yī)師公社 特約撰稿人：醫(yī)者仁心仁術(shù) 二甲雙胍作為降糖藥，應(yīng)用于臨床已有60多年的歷史，推薦為治療2型糖尿病的一線首選和全程用藥，受到國(guó)內(nèi)外臨床指南的一致推薦，被大家稱(chēng)作降糖“神藥”。 但“神藥”不代表可以隨隨便便用，對(duì)如此重要的藥物，醫(yī)生和患者都有必要充分了解藥物的作用機(jī)制和特點(diǎn)，根據(jù)實(shí)際情況來(lái)制定用藥的劑量和用法。 筆者參考最新文獻(xiàn)，對(duì)該藥的臨床應(yīng)用方法、用藥細(xì)節(jié)及其他常見(jiàn)問(wèn)題做一總結(jié)，下面就讓我們來(lái)一起學(xué)習(xí)。 二甲雙胍的降糖機(jī)制和特點(diǎn)決定了其可貫穿于糖尿病防治的始終并有助于糖尿病并發(fā)癥的防治，具體說(shuō)來(lái)包括以下幾個(gè)方面： 臨床可有條件地應(yīng)用于糖尿病的二級(jí)預(yù)防和三級(jí)預(yù)防。對(duì)于糖尿病高危人群，應(yīng)首先調(diào)整生活方式，養(yǎng)成良好的飲食、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣。 如果效果不明顯，血糖仍然逐步升高，達(dá)到“糖尿病前期”狀態(tài)，尤其是代謝綜合征向糖尿病衍化及肥胖的IGT或IFG向糖尿病衍化的患者可以使用二甲雙胍來(lái)延緩和預(yù)防糖尿病的進(jìn)展。 二甲雙胍作為降糖基石藥物的地位，是糖尿病患者的首選藥物。目前認(rèn)為，一旦確診糖尿病，除非存在使用禁忌或藥物不耐受，都應(yīng)該首選二甲雙胍進(jìn)行治療。 在國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南、共識(shí)中，二甲雙胍被定位于糖尿病治療的首選和貫穿全程的藥物，也就是說(shuō)除非單藥療效欠佳，否則不建議換藥，而應(yīng)聯(lián)合其他降糖藥繼續(xù)治療。 二甲雙胍具有眾多降糖外獲益，其降低三酰甘油、保護(hù)血管內(nèi)皮的功能能起到抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低冠心病的發(fā)生率，對(duì)降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及高血壓病風(fēng)險(xiǎn)有很大益處。 二甲雙胍使用時(shí)的劑量調(diào)整原則為：“小劑量起始，逐漸加量”。 二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500 mg/d，成人可用的最大劑量為2550 mg/d，最佳有效劑量為2000 mg/d。 開(kāi)始時(shí)服用500 mg/d或＜1000 mg/d，1-2周后加量至最大有效劑量2000 mg/d或最大耐受劑量。緩釋劑型推薦最大用量為 2000 ｍg/d，普通片推薦成人可用的最大劑量為 2550ｍg/d。 不同劑型的二甲雙胍，在藥效、起效速度和毒副作用等方面有所差異，服用方法也有區(qū)別。 普通片劑(或膠囊)：在胃內(nèi)的溶出速度較快，胃腸道不良反應(yīng)較多。一般一天給藥 2～3 次，最好餐時(shí)或餐后服用，減少胃腸道不適。 腸溶片/膠囊：從胃排空到腸道后崩解釋放，其腸溶衣耐酸而不耐堿，特別注意一定要飯前0.5h服用，以使藥物空腹?fàn)顟B(tài)下快速?gòu)奈概湃肽c道內(nèi)而發(fā)揮療效，與普通片一樣，二甲雙胍腸溶片/膠囊的給藥方法也為每日3次。 緩釋片/膠囊：以凝膠包裹藥物，釋放速度慢，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)。一天一次給藥即可達(dá)到緩慢釋放、平穩(wěn)降糖的效果，最好在餐時(shí)服用緩釋劑型，個(gè)別患者血糖控制不佳，也可早晚餐時(shí)分兩次服用。這種劑型的藥物每天僅需服用一次或兩次，提高了患者的用藥依從性，特別適合上班族和記憶力減退的老年患者。 小提示：緩釋片如果掰開(kāi)或嚼碎服用，就破壞了包裹藥物的凝膠，緩釋片就變成無(wú)緩釋作用的普通片，因而每日1次的用量，無(wú)法控制全天血糖，所以應(yīng)當(dāng)整片吞服，不得掰開(kāi)或嚼碎服用。 糖尿病治療，聯(lián)合用藥很重要，二甲雙胍?guī)缀蹩梢院退薪堤撬幝?lián)合應(yīng)用，但要根據(jù)每個(gè)患者的具體情況選擇合適的聯(lián)合用藥方式，以下方法可供我們臨床選擇： 二甲雙胍可改善胰島素抵抗，減少肝糖輸出；磺脲類(lèi)藥物可促進(jìn)胰島素分泌。 兩類(lèi)藥物聯(lián)合，作用機(jī)制互補(bǔ)，具有更全面針對(duì)T2DM病理生理缺陷的特點(diǎn)，是臨床最常用的聯(lián)合方式，注意發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)提高。 可兼顧空腹血糖和餐后血糖，但兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。 二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類(lèi)能更好地降低HbA1c ，顯著改善胰島功能和胰島素抵抗，但這種聯(lián)合治療要注意噻唑烷二酮類(lèi)藥物的不良反應(yīng)。 格列奈類(lèi)藥物屬于餐時(shí)促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用，且發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。 胰島素可補(bǔ)充機(jī)體內(nèi)源性胰島素分泌不足，二甲雙胍則可改善胰島素抵抗，還可進(jìn)一步降低血脂，機(jī)制互補(bǔ)使降糖效能提高，胰島素劑量下降，而降糖療效更佳，體重增加更少，從而減少相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)：低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小，大血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低 。 DPP-4抑制劑可增強(qiáng)腸促胰島素效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)α/β細(xì)胞雙調(diào)節(jié)血糖控制，同時(shí)二甲雙胍可抑制DPP-4活性，促進(jìn)GLP-1分泌，上調(diào)GLP-1受體表達(dá)，二者協(xié)同更大程度增強(qiáng)腸促胰素效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)更平穩(wěn)的目標(biāo)。 GLP-1受體激動(dòng)劑可以起到GLP-1促進(jìn)胰島素釋放的作用而具有降糖效果，實(shí)現(xiàn)α/β細(xì)胞雙調(diào)節(jié)血糖控制，具有胰島保護(hù)作用并抑制食欲及胃排空，從而減重、改善血脂紊亂，還可促進(jìn)肝糖原和肌糖原生成,抑制肝糖原輸出，增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，改善胰島素的敏感性。 和二甲雙胍聯(lián)用，二者協(xié)同更大程度增強(qiáng)腸促胰素效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)更平穩(wěn)的目標(biāo)，而且在改善胰島素的敏感性和減重方面具有協(xié)同作用，特別適合肥胖的糖尿病患者。 SGLT2抑制劑是通過(guò)抑制人體的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT-2）對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖水平，并且SGLT-2 抑制劑同時(shí)幫助患者減肥及降低血壓，且可通過(guò)改善腎小球高濾過(guò)狀態(tài)而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，可有減重、降壓效果及避免低血糖發(fā)作，讓心血管獲益。 ①胃腸道反應(yīng) 二甲雙胍最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心嘔吐、腹瀉、食欲下降胃腸道反應(yīng)等，可能與二甲雙胍在胃內(nèi)快速溶解后高濃度附著于消化道黏膜產(chǎn)生刺激作用有關(guān)。一般發(fā)生在治療早期（大多10周之內(nèi)）,多數(shù)患者可以耐受。 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng), 不良反應(yīng)可可逐漸耐受或基本消失，但也有一些患者可能會(huì)有嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，最終導(dǎo)致患者停用二甲雙胍。 應(yīng)對(duì)方法：我們可以從小劑量起始，逐漸加量，適時(shí)調(diào)整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，或改成1次/d的緩釋制劑，這是減少胃腸道初期不良反應(yīng)的有效方法。 ②影響維生素 B12 的吸收 長(zhǎng)期應(yīng)用二甲雙胍可影響維生素 B12 的吸收，造成維生素B12 的缺乏，引起巨幼紅細(xì)胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。 應(yīng)對(duì)方法：長(zhǎng)期服用二甲雙胍的患者應(yīng)注意定期做相關(guān)血液檢查，可通過(guò)補(bǔ)充口服維生素 B12 片，避免此類(lèi)不良反應(yīng)的發(fā)生。 二甲雙胍的使用禁忌包括中重度腎功能不全（eGFR <45）；患者應(yīng)激狀態(tài)時(shí)（如缺氧性疾?。杭毙孕乃?、呼吸衰竭等）；嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床低血壓等；已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過(guò)敏者；急、慢性代謝性酸中毒；酗酒者；接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者（暫停）；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。 相關(guān)指南對(duì)二甲雙胍的具體使用年齡沒(méi)有限制。老年糖尿病患者完全可以合理應(yīng)用二甲雙胍，且其較少的低血糖風(fēng)險(xiǎn)對(duì)老年患者也有一定益處。 年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要定期監(jiān)測(cè)腎功能，建議對(duì)于65歲以上患者，每隔3-6月監(jiān)測(cè)腎功能。 二甲雙胍可用于10歲及以上的 T2DM 的兒童或青少年，且最高劑量不超過(guò)2000ｍg/d。由于缺乏充分證據(jù)支持，暫不推薦用于10歲以下兒童。 二甲雙胍屬于妊娠期用藥分級(jí)中的B類(lèi)藥物，沒(méi)有增加胎兒畸形和新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，在控制孕婦體重和改善胰島素抵抗等方面具有優(yōu)勢(shì)，雖然國(guó)際多個(gè)學(xué)術(shù)組織推薦二甲雙胍可用于妊娠糖尿病患者，但目前國(guó)內(nèi)藥監(jiān)部門(mén)尚未批準(zhǔn)將二甲雙胍應(yīng)用于妊娠糖尿病孕婦，暫不推薦。 二甲雙胍不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，無(wú)肝臟毒性。但肝功能?chē)?yán)重受損會(huì)明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)３倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。 二甲雙胍本身不會(huì)對(duì)腎功能有影響，但在腎功能不全時(shí)，二甲雙胍可能在體內(nèi)蓄積，甚至引起乳酸性酸中毒，臨床上需根據(jù)患者eGFR水平?jīng)Q定二甲雙胍是否使用以及用藥劑量：eGFR 45-59 ml·min -1·1.73m -2減量，eGFR<45 ml·min -1·1.73 m -2禁用。蛋白尿并非使用二甲雙胍的禁忌，但當(dāng)患者有急性腎損傷時(shí)二甲雙胍應(yīng)停用。 中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南2019版指出：碘化造影劑或全身麻醉術(shù)可能對(duì)二甲雙胍的腎臟排泄有一定影響。 對(duì)于eGFR>60ml·min -1·1.73 m -2的糖尿病患者，造影或全身麻醉術(shù)前不必停用二甲雙胍。對(duì)于eGFR在45-60ml·min -1·1.73m-2的DKD患者，使用造影劑前或全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，完成后至少48h后復(fù)查腎功能無(wú)惡化可繼續(xù)用藥。 參考資料： [1].張俊清. 正確認(rèn)識(shí)二甲雙胍的禁忌癥 [J]. 中國(guó)新藥雜志,2011,20(21):2116-2118. [2]..劉濤,房玉杰,姬秋和. 胰島素聯(lián)合二甲雙胍對(duì)2型糖尿病的治療獲益[J]. 藥品評(píng)價(jià),2015,(01):19-21+35 [3].孔小敏，劉彥，譚波宇，等.SGLT-2抑制劑聯(lián)合二甲雙胍、DPP-4抑制劑治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2017,36(12):723-729. [4].二甲雙胍臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)(2018年版)[J].中國(guó)糖尿病雜志,2019,27(03):161-173. [5]《中國(guó)糖尿病腎臟疾病防治臨床指南2019版》，中華糖尿病雜志, 2019,11(1) : 15-28
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