《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》解讀：8大毒性的處理方法
近年來，免疫治療成為有望治愈腫瘤的重要手段，主要作用于人體免疫系統(tǒng)。PD-1/PD-L1的發(fā)現(xiàn)和應用，通過解除機體免疫抑制，增強免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。在目前免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)廣泛應用以及國內(nèi)原研藥物相繼進入臨床的情況下，免疫相關不良反應管理的必要性和重要性日益凸顯，為了保障免疫治療臨床應用的規(guī)范化和安全性，中國臨床腫瘤學會于2019年4月推出首部《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》(以下簡稱CSCO指南)，以填補我國免疫治療缺乏中國元素的不良反應管理指南的空白，同時也是首部針對泛瘤種編寫的CSCO指南。本文將簡要介紹CSCO指南的內(nèi)容，并對比NCCN指南，以期為免疫檢查點抑制劑相關的毒性的管理帶來更深層次的理解。ICIs相關的毒性包括免疫相關的不良事件(immune-related adverse events，irAEs)和輸注反應。由于某些特殊人群存在潛在的ICIs相關的毒性或其他非預期的毒性風險，臨床醫(yī)師必須在治療前與患者及其家屬充分溝通，權衡利弊，謹慎選擇ICIs治療。與NCCN指南不同的是，CSCO指南針對每類特殊人群給出具體建議：(1)妊娠期患者，不推薦使用ICIs，為Ⅰ級推薦；(2)對于乙肝/丙肝病毒攜帶者、老年患者以及免疫接種的患者，可以使用ICIs，均為Ⅰ級推薦(免疫接種的患者特別指出使用的ICIs為PD-1和PD-L1抑制劑，且在ICIs治療過程中，允許使用滅活或滅活制劑的疫苗，但不建議接種活疫苗)；(3)對于自身免疫性疾病患者、接受造血干細胞或器官移植的患者、更換ICIs治療的患者、驅動基因突變陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)患者和人類免疫缺陷病毒(HIV)攜帶者，特定情況下可考慮使用ICIs，其中對于HIV攜帶者為Ⅱ級推薦，其他均為Ⅲ級推薦(除外需要高劑量免疫抑制劑控制病情的接受造血干細胞或器官移植的患者)；(4)對于一般狀況較差(ECOG評分≥2)的患者，獲益程度有限，建議謹慎使用ICIs，為Ⅱ級推薦。在基線檢查方面，CSCO指南較NCCN指南更加全面及具體，如在一般情況包含基線用藥情況和特定腫瘤類型的基因突變狀態(tài)，心血管檢查中具體列出檢查項目(心肌酶譜、心電圖和心臟彩超等)。臨床處理毒性是按照分級原則進行的，CSCO指南將毒性分為5個級別：G1為輕度毒性；G2為中度毒性；G3為重度毒性；G4為危及生命的毒性；G5為與毒性相關的死亡。這基本對應于常見不良反應事件評價標準(CTCAE) 4.03的不良反應分級。毒性管理在很大程度上依賴于糖皮質(zhì)激素，臨床上應該根據(jù)毒性分級來判斷是否使用激素以及劑量和劑型。總體來說，G1~2的毒性一般選擇口服激素。不過，有時由于嚴重毒性來勢兇險，例如心臟、肺、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，要首選高劑量靜脈滴注激素。使用激素要及時，延遲使用(>5 d)會影響部分ICIs相關毒性的最終處理效果，例如腹瀉/結腸炎。為防止毒性復發(fā)，激素減量應逐步進行(>4周，有時需要6~8周或更長時間)，特別是在治療免疫相關性肺炎和肝炎之時。需要注意的是，甲狀腺功能減退和其他內(nèi)分泌毒性(如糖尿病)，不需要激素治療，推薦使用替代性激素治療。通常，不建議在ICIs治療前使用激素來預防輸注反應。在激素無效的情況下可以考慮使用其他免疫抑制劑，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑(如英夫利西單抗)、麥考酚酯、他克莫司及生物性免疫制劑如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)等。與NCCN指南一致，CSCO指南將皮膚毒性反應的處理按照斑丘疹/皮疹、瘙癢、大皰性皮炎/Stevens-Johnson綜合征(SJS)/中毒性表皮壞死松解癥(TEN)3個分類分別形成診療流程圖，但分級上稍有差異，NCCN指南中瘙癢分為G1~3，另外2類分G1~4，而CSCO指南中只有大皰性皮炎/SJS/TEN分G1~4，提示更應注意其嚴重性。皮膚活檢不僅有助于明確診斷，同時也有助于推進機制研究，NCCN指南中只強調(diào)對大皰性皮炎/SJS/TEN進行皮膚活檢，對于斑丘疹，建議“如果有異常特征，考慮活檢”，對于瘙癢，未建議皮膚活檢。CSCO指南中，針對3類皮膚毒性反應，均建議活檢，并且根據(jù)級別不同，推薦等級不同，具體為：對于斑丘疹/皮疹，G2為Ⅲ級推薦，G3為Ⅱ級推薦；對于瘙癢，G3為Ⅲ級推薦；對于大皰性皮炎/SJS/TEN，G3~4為Ⅲ級推薦。CSCO指南更加強調(diào)血液檢查的重要性，尤其對于大皰性皮炎/SJS/TEN，任何級別都推薦進行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)和C反應蛋白檢查，而NCCN指南中并未提及。國內(nèi)學者報道PD-1抑制劑SHR-1210單藥導致的反應性皮膚毛細血管增生癥(cutaneous capillary endothelial proliferation，CCEP)的情況，發(fā)生率為77.1%，形態(tài)學表現(xiàn)大致可分為“紅痣型”、“珍珠型”、“桑椹型”、“斑片型”和“瘤樣型”5種，以前兩者最為多見[10]。CSCO指南參考皮膚和皮下組織疾病的分級標準將CCEP分為G1~3，并根據(jù)不同分級分別給出管理建議。所有報道的CCEP都是1~2，>80%為G1；73.1%出現(xiàn)在ICIs治療的第1個周期內(nèi)。SHR-1210聯(lián)合化療或阿帕替尼能夠降低CCEP發(fā)生率。與NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分級方面更加詳細，甲狀腺功能減退和亢進根據(jù)癥狀的嚴重程度分為G1~4，高血糖根據(jù)空腹血糖數(shù)值分為G1~4。(1)甲狀腺功能減退：繼續(xù)ICIs治療；促甲狀腺激素(TSH)升高(>10 μIU/mL)，補充甲狀腺素；如確診為中樞性甲狀腺功能減退，參照垂體炎治療。(2)甲狀腺功能亢進：繼續(xù)ICIs治療；有癥狀，口服普萘洛爾等緩解癥狀；復查TSH仍然低于正常值，游離T4/總T3升高，建議行4 h或24 h攝碘率以明確是否有甲狀腺功能亢進或毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)等；如果TSH>10 μIU/mL，則開始補充甲狀腺素。(3)垂體炎：暫停ICIs治療，直至急性癥狀緩解；伴有臨床癥狀，可予激素治療。(4)原發(fā)性腎上腺功能減退：暫停ICIs治療；在給予其他激素替代治療之前，首先給予糖皮質(zhì)激素以避免腎上腺危象。(5)高血糖：對于不同分級的高血糖/糖尿病以及酮癥酸中毒(DKA)檢查結果給出相應的處理措施，DKA檢查陰性繼續(xù)ICIs治療，DKA檢查陽性暫停ICIs治療，并行DKA管理。主要表現(xiàn)為谷丙轉氨酶(ALT)和(或)谷草轉氨酶(AST)升高，伴或不伴有膽紅素升高。與NCCN指南一致，治療以激素為主，效果不佳時可考慮加用麥考酚酯，仍不佳可選加用他克莫司，但不推薦使用英夫利西單抗，因其自身有潛在的肝臟毒性。NCCN指南中將肝毒性分為單純的轉氨酶升高和伴有膽紅素水平升高，將AST/ALT升高(>1級)合并膽紅素水平升高(>1級)作為永久停用免疫治療的指標，而單純的膽紅素水平升高并未給予用藥指導。CSCO指南根據(jù)CTCAE 4.03[3]中AST、ALT或總膽紅素的分級對ICIs相關肝臟毒性進行分級，且對于NCCN指南中建議永久停用ICIs的G3毒性，CSCO指南中建議停用ICIs，潑尼松劑量減至≤10 mg/d，且肝臟毒性≤1級，可重新ICIs治療(Ⅱ級推薦)。CSCO指南認為，ICIs相關的肝臟損傷預后相對較好，較少發(fā)生肝衰竭和死亡，多數(shù)患者在1~3個月恢復至基線肝功能狀態(tài)。胃腸毒性(腹瀉/結腸炎)是ICIs治療最常見的毒性之一，3~4級免疫相關胃腸道毒性是導致ICIs治療中斷的常見原因[13]。與NCCN指南一致，根據(jù)腹瀉程度將免疫相關腸炎分為G1~4；治療上以激素為主，效果不佳時考慮同時加用英夫利西單抗，對于G3~4，如果英夫利西單抗耐藥，考慮維多珠單抗。不同的是，CSCO指南中建議停藥的標準更嚴格，G1建議可繼續(xù)ICIs治療，G3暫停ICIs治療，只有G4永久停用ICIs治療。肺毒性(肺炎)是一種罕見但有致命威脅的嚴重不良事件，與其他irAEs比較，肺炎發(fā)生的時間相對較晚，中位發(fā)生時間在2.8個月左右，而聯(lián)合治療的患者肺炎發(fā)病時間較早，NSCLC發(fā)生肺炎的起始時間要早于惡性黑色素瘤[14]。與NCCN指南一致，比較其他irAEs，更重視肺毒性的診治：G1毒性即建議暫停ICIs治療；G2毒性在靜脈激素治療48~72 h后若癥狀無改善，按G3~4治療；G3~4，永久停用ICIs治療，靜脈激素治療48 h后若癥狀無改善，可考慮英夫利昔單抗或嗎啡麥考酚或靜脈注射免疫球蛋白治療。不同于NCCN指南的是，CSCO指南中肺毒性的分級因素更復雜，除了臨床癥狀外，還加入影像學和干預措施等因素，更為全面；此外，肺毒性的管理分為Ⅰ~Ⅲ級不同級別的推薦，重點突出，更有利于臨床醫(yī)師參閱。在關節(jié)炎方面，雖然NCCN指南和CSCO指南都分為3級，但分級標準有所不同，NCCN指南參照累及關節(jié)數(shù)、功能評價和影像學(X線片、超聲或MRI)，而CSCO指南主要依據(jù)癥狀及對日常生活能力的影響來分。治療原則兩者一致。總體來說，G1：繼續(xù)ICIs，首選非甾體類消炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，無效考慮使用激素，仍無效升級管理；G2：暫停ICIs，使用激素，無效升級管理；G3：暫?；蛴谰猛Ｓ肐CIs，激素無效考慮其他免疫抑制劑。在肌炎/肌痛方面，CSCO指南的分級以及治療更為細化，摒棄肌酸激酶/醛縮酶這一因素，根據(jù)癥狀及對日常生活能力的影響分為G1~3；并分別給予詳細的治療推薦，CSCO指南更為積極，更早推薦使用激素，G1如果肌酸激酶水平升高并伴有肌力減弱，可給予激素，對于G3，考慮靜脈免疫球蛋白治療級血漿置換(Ⅱ級推薦)。免疫聯(lián)合治療可能增加輸注反應的復雜性，在KEYNOTE-407研究中，帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合化療組和化療組G3~4輸注反應的發(fā)生率分別為2.4%和0.6%。CSCO指南與NCCN指南基本一致：對輕微或中度的輸注反應需要對癥治療、減慢輸液速度或暫停輸液；對再次發(fā)生的輸注反應也需要考慮永久停藥；對嚴重的、危及生命的輸注反應推薦參考各種輸注反應指南迅速處理；對3~4級輸注反應患者建議永久停藥。但CSCO指南更為細致，G1~4分別詳述處理方案。與NCCN指南基本一致，但CSCO指南在分級上更為細致。(1)重癥肌無力(MG)：無G1；G2：暫停ICIs，給予吡斯的明，可予口服激素；G3~4：永久停止ICIs，除激素外，可考慮免疫球蛋白或血漿置換。(2)格林巴利綜合征：無G1；G2~4，永久停止ICIs治療，應用大劑量激素沖擊，與免疫球蛋白或血漿置換聯(lián)合應用。(3)無菌性腦膜炎：G1~2暫停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治療為主；在腦脊液結果明確以前，經(jīng)驗性給予抗病毒(靜脈給予阿昔洛韋；CSCO指南中還推薦經(jīng)驗性抗生素治療；Ⅱ級推薦)。(4)腦炎：G1~2暫停ICIs，G3~4永久停止ICIs；激素治療為主，如果癥狀嚴重或者出現(xiàn)寡克隆帶，給予激素沖擊或免疫球蛋白治療，如果病情進展或出現(xiàn)自身免疫性腦病，給予利妥西單抗(CSCO指南推薦或者血漿置換)；在腦脊液結果明確以前，經(jīng)驗性給予抗病毒(靜脈給予阿昔洛韋；CSCO指南中還推薦經(jīng)驗性抗生素治療；Ⅱ級推薦)。(5)橫斷性脊髓炎：一旦發(fā)生，永久停止ICIs，根據(jù)病情，可給予大劑量激素沖擊聯(lián)合免疫球蛋白或者血漿置換(Ⅱ級推薦)。
NCCN指南中并未涵蓋免疫相關血液毒性。血液毒性并不多見。SHR-1210的Ⅰ期臨床研究顯示，貧血發(fā)生率為11%，其中G3~4為2%；白細胞減少癥為12%，血小板減少癥為1%，無G3~4 irAEs[16]。G1溶血性貧血和血小板減少癥可以安全地繼續(xù)治療，更嚴重的需要激素治療，無效的話需要給予免疫抑制劑。再生障礙性貧血和獲得性血友病，無論級別，均需停藥，對于獲得性血友病，G1即建議給予激素及輸血支持治療；G2給予凝血因子替代治療，予激素±利妥昔單抗±環(huán)磷酰胺；G3~4，如果上述治療后繼續(xù)惡化，予環(huán)孢素或免疫抑制劑治療。對于再生障礙性貧血并不推薦使用激素，而是造血生長因子、ATG+環(huán)孢素和環(huán)磷酰胺等治療。由于腫瘤、其并發(fā)癥和其他抗腫瘤治療均可導致血細胞減少，因此在診斷免疫相關的血液系統(tǒng)毒性時應排除這些因素。CSCO指南中加入中國數(shù)據(jù)：在中國啟動的PD-1抑制劑的臨床研究中，腎功能不全的發(fā)生率 < 5%，均為G1~2腎臟毒性。Ipilimumab和納武利尤單抗(nivolumab)聯(lián)合或序貫使用時發(fā)生率會增加，帕博利株單抗聯(lián)合化療可能也會引起腎臟毒性的發(fā)生率增加[17-18]。G1可以繼續(xù)ICIs治療；G2暫停ICIs治療，給予激素治療；G3~4永久停用ICIs治療，激素效果不佳可考慮加用硫唑嘌呤/環(huán)磷酰胺/環(huán)孢素/英夫利西單抗/霉酚酸。心臟毒性發(fā)生率低，但心肌炎是致死的主要原因，更常見于免疫聯(lián)合治療時。與NCCN指南基本一致，輕度異常者治療期間密切隨訪；G2請心內(nèi)科積極處置基礎疾??；G3~4永久停用ICIs，立即請心內(nèi)科會診，給予大劑量激素脈沖治療，G4激素治療24 h無效考慮加用ATG/英夫利西單抗，但應注意的是，英夫利西單抗與心力衰竭有關，對中~重度心力衰竭患者禁用大劑量英夫利西單抗。最常見的是葡萄膜炎和鞏膜炎，但發(fā)生率 < 1%[19-20]。發(fā)生G1毒性反應繼續(xù)使用ICIs治療，予人工淚液，1周內(nèi)請眼科會診；G2毒性反應暫停ICIs治療，立即轉至眼科就診，予以局部或全身糖皮質(zhì)激素治療；G3~4毒性反應永久停用ICIs治療，立即轉至?？凭驮\，予以全身聯(lián)合局部糖皮質(zhì)激素治療。盡管ICIs總體具有良好的耐受性，但仍會產(chǎn)生嚴重或者不可逆的毒性反應，尤其在廣泛應用的時候，對不良反應的管理就顯得尤為重要。由于irAEs牽涉面廣，有必要進行多學科的合作和處理。隨著對其毒性研究的不斷深入，相應的臨床指南越來越多，但中國指南結合中國國情，能夠更好地應用于中國人群，值得注意的是，隨著ICIs使用的迅速增多，人們對毒性反應認識會不斷提高，指南也需與時俱進。趙靜, 蘇春霞. 《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》解讀:對比NCCN免疫治療相關毒性管理指南[J]. 實用腫瘤雜志, 2020, 35(1): 11-15.
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