我們似乎總認(rèn)為自己了解其中的原因。一項調(diào)查表明，超過80%的公眾相信抑郁癥患者大腦中發(fā)生了某種 “化學(xué)物質(zhì)的失衡”。這一觀點也確實在流行心理學(xué)中被普遍提及。《神奇百憂解》（Listening to Prozac）一書中曾介紹了通過藥物治療抑郁癥來改變這種失衡的重要價值。該書廣受好評，一度數(shù)月位居《紐約時報》（New York Times）暢銷書排行榜。
那么，抑郁癥患者大腦中失衡的化學(xué)物質(zhì)究竟是什么？答案是血清素。血清素是大腦中的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，它能讓人產(chǎn)生“自我感覺良好”的愉悅體驗。血清素也參與調(diào)節(jié)體溫、睡眠、性欲和饑餓等生理活動。幾十年來，它也被吹捧為抗抑郁藥物領(lǐng)域的最小化可行產(chǎn)品（MVP）。比如百憂解（氟西?。@種藥物能通過提高患者體內(nèi)的血清素水平，被廣泛用于治療慢性抑郁癥。
2022年7月，一篇發(fā)表在《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）上的文獻(xiàn)綜述或許是目前為止血清素假說最響亮的喪鐘。由倫敦大學(xué)學(xué)院的喬安娜蒙克里夫（Joanna Moncrieff）領(lǐng)導(dǎo)的國際科學(xué)家團(tuán)隊從6個研究領(lǐng)域篩選了361篇與血清素假說相關(guān)的論文，并對其中17篇文章的實驗結(jié)果進(jìn)行仔細(xì)評估。他們發(fā)現(xiàn)，這些研究中并沒有令人足夠信服的證據(jù)表明低水平的血清素會直接導(dǎo)致抑郁癥，或與抑郁癥相關(guān)；抑郁癥患者的血清素水平也并不比健康人群低。而人為地降低健康人群大腦中的血清素水平也并沒有導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。對相關(guān)致病基因的研究似乎也排除了那些能影響人體血清素水平的基因與抑郁癥之間的聯(lián)系。
澳大利亞抑郁癥研究所（Black Dog Institute）的臨床神經(jīng)科學(xué)家、博士后研究員泰勒·布勞恩（Taylor Braund）表示：“如果我們依然簡單地認(rèn)為是血清素在大腦中水平的減少引發(fā)了抑郁癥，那實在是不應(yīng)該?！?/div>
*注：“黑狗”（Black Dog）是溫斯頓·丘吉爾（Winston Churchill）對自己陰郁情緒的愛稱，一些歷史學(xué)家推測這是抑郁癥。
如果抑郁癥并非由血清素的缺乏所導(dǎo)致，那么它是由什么造成的呢？對此可能并不存在一個簡單的回答。事實上，對于這一問題的追問也促使科學(xué)家們重新思考抑郁癥的定義。
“血清素假說”從何而來？一段橫跨70年的歷史
人們對血清素抗抑郁療效的關(guān)注始于一種肺結(jié)核病藥物——異煙酰異丙肼（iproniazid）。20世紀(jì)50年代，異煙酰異丙肼被認(rèn)為是一種靶向于肺結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis bacteria）的化合物，被用以治療肺結(jié)核。然而，這種藥物對肺結(jié)核的療效并不如預(yù)期，但意外的是，服用過它的患者卻都多多少少產(chǎn)生了心情愉悅的“副作用”。
出于對這個意外結(jié)果的興趣，科學(xué)家開始研究異煙酰異丙肼及相關(guān)藥物在大鼠和兔子大腦中的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，這些藥物阻止了動物的身體吸收胺類化合物，其中就包括血清素，一種在大腦神經(jīng)細(xì)胞之間傳遞信息的化學(xué)物質(zhì)。
基于上述發(fā)現(xiàn)，一些著名的心理學(xué)家，包括臨床醫(yī)生亞歷克·科彭（Alec Coppen）和約瑟夫·席爾德克勞特（Joseph Schildkraut）提出了血清素假說——抑郁癥可能是由大腦中血清素長期缺乏所引起的。血清素假說為未來幾十年抗抑郁藥物研發(fā)和神經(jīng)科學(xué)研究提供了重要的理論支撐。在20世紀(jì)80年代末，基于血清素假說的選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRI）藥物被引入市場，如百憂解（這些藥物可以通過減緩神經(jīng)元對神經(jīng)遞質(zhì)的吸收來提高血清素的水平）。
但到了20世紀(jì)90年代中期，人們開始對血清素假說產(chǎn)生懷疑。一些研究人員注意到，和傳統(tǒng)抗抑郁藥物相比，SSRIs藥物的抗抑郁療效并沒有像預(yù)期的那樣好。
直到2000年代初，僅有很少專家仍認(rèn)為抑郁癥是單純由血清素缺乏引起的，但卻從未有人嘗試對現(xiàn)有的證據(jù)進(jìn)行全面評估。正是在這種情況下，蒙克里夫（Moncrieff）組織開展了前文提到的這項系統(tǒng)性回顧研究，“我們從更系統(tǒng)的水平上了解血清素假說是否合理”，她指出。
盡管蒙克里夫（Moncrieff）和她的同事發(fā)現(xiàn)單純的血清素缺乏并不會導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生，但血清素假說仍有支持者。去年10月，就在蒙克里夫（Moncrieff）的論文發(fā)表幾個月后，《生物精神病學(xué)》（Biological Psychiatry）就在線發(fā)表了一篇論文聲稱是對血清素假說的有力驗證。然而，這篇論文的驗證結(jié)論仍讓人存疑——研究只采樣了17名志愿者，而樣本量太少在統(tǒng)計學(xué)上并無參考價值。
存在其他的“血清素假說”嗎？
盡管血清素水平似乎不是抑郁癥的主要驅(qū)動因素，但SSRIs類藥物的臨床試驗仍表明，與安慰劑相比，服藥患者的抑郁癥狀有適度改善。但科學(xué)家仍不清楚這種SSRIs類藥物引起癥狀改善其背后的生理機(jī)制。耶魯大學(xué)精神病學(xué)系主任、神經(jīng)藥物學(xué)家約翰·克麗絲塔爾（John Krystal）表示：“阿司匹林可以緩解頭痛，這并不意味著體內(nèi)缺乏阿司匹林就會導(dǎo)致頭痛。我們?nèi)栽谘芯縎SRIs藥物會帶來何種臨床變化?！倍鴮@一現(xiàn)象背后原因的猜測也催生了關(guān)于抑郁癥病因的討論。
盡管名稱中帶有“特異性”，一些SSRIs類藥物也改變了血清素以外的其他化學(xué)物質(zhì)的相對濃度。一些臨床精神病學(xué)家認(rèn)為，這些化合物中的某一種可能才是真正誘發(fā)或緩解抑郁癥的物質(zhì)。例如，SSRIs類藥物增加了血液中色氨酸的水平。色氨酸是一種血清素前體，有調(diào)節(jié)睡眠周期的生理作用。在過去15年里，色氨酸也成為一種抗抑郁的重要候選化學(xué)物質(zhì)。而針對色氨酸耗竭的研究也發(fā)現(xiàn)，約有三分之二的抑郁癥康復(fù)患者攝入低色氨酸的飲食后其抑郁癥狀會復(fù)發(fā)。有抑郁癥家族史的人群似乎也更容易出現(xiàn)色氨酸耗竭。除此之外，色氨酸具有提高大腦中血清素水平的輔助作用。
最近的證據(jù)還表明，色氨酸和血清素都可以調(diào)節(jié)腸道微生物。有趣的是，雖然大腦和腸道之間關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制仍不清楚，這些微生物所產(chǎn)生的化學(xué)信號可能是通過影響人的大腦來影響情緒的。然而，由于色氨酸耗竭與抑郁癥相關(guān)的研究非常少，能證明色氨酸與抑郁癥有關(guān)的證據(jù)還不足。
還有一些科學(xué)家認(rèn)為，其他神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸（在記憶形成中起著重要作用）和γ-羥丁氨酸（抑制細(xì)胞相互傳遞信息）也可能與抑郁癥有關(guān)。SSRIs類藥物也可能通過調(diào)節(jié)大腦中這些化合物的水平來發(fā)揮抗抑郁的療效。
對于這一類型的研究，蒙克里夫（Moncrieff）認(rèn)為，尋找抑郁癥病因的其他失衡的化學(xué)物質(zhì)的研究路線是“換湯不換藥”，并無創(chuàng)新性。
她說：“我認(rèn)為他們?nèi)栽趫猿诸愃蒲逅丶僬f的觀點——抗抑郁藥物通過改變大腦中的某些化學(xué)物質(zhì)的異常水平而發(fā)揮抗抑郁療效。”相反，她認(rèn)為血清素在大腦中具有太廣泛的作用，以至于人們很難將其直接的抗抑郁作用與其產(chǎn)生的其他抑制焦慮和絕望的暫時性作用區(qū)別開來。
基因?qū)W說能解釋抑郁癥嗎？
并非所有的抑郁癥假說都與神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏有關(guān)。有些研究者也在從基因?qū)用鎸ふ揖€索。
2003年，隨著人類基因組序列的第一個完整草圖公布，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究就進(jìn)入了一個嶄新的時代。在這之后的二十年里，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一系列疾病相關(guān)基因，其中包括大約200個與抑郁癥風(fēng)險高度相關(guān)的基因。
耶魯大學(xué)克麗絲塔爾（Krystal）指出：“了解抑郁癥發(fā)病的遺傳基礎(chǔ)是非常重要的，不要只考慮其心理和環(huán)境因素。”然而，目前人們對抑郁癥遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識還很有限。克麗絲塔爾（Krystal）指出，從對同卵雙胞胎的研究結(jié)果來看，遺傳因素可能占抑郁癥發(fā)病風(fēng)險的40%。而人類目前可以確定的與抑郁風(fēng)險相關(guān)的基因似乎只能解釋其中的5%。
當(dāng)然，攜帶抑郁易感基因并不意味著一定會患抑郁癥。抑郁癥易感基因的激活還需要內(nèi)部或外部因素的影響。來自密歇根大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家斯里揚(yáng)·森（Srijan Sen）表示：“環(huán)境因素和遺傳因素對疾病發(fā)生的貢獻(xiàn)有時難解難分，對于大多數(shù)遺傳性狀，基因和環(huán)境因素都起著關(guān)鍵作用。”
森（Sen）的實驗室通過繪制受試者的基因組圖譜，并仔細(xì)觀察具有不同基因特征的個體對環(huán)境變化的反應(yīng)來探究抑郁癥的遺傳基礎(chǔ)。不同的基因變異可能會對于個體是否會因抑郁而對某些類型的壓力做出反應(yīng)產(chǎn)生影響，例如睡眠剝奪、身體或情感虐待以及缺乏社交聯(lián)系。
? 圖注：研究表明，在慢性抑郁癥患者的大腦中，富含神經(jīng)纖維的“白質(zhì)”區(qū)域的連接較少，而造成這種差異的原因未知。圖片來源：Science
壓力等環(huán)境因素有時也會導(dǎo)致基因組的“表觀遺傳”變化，從而影響后續(xù)的基因表達(dá)。例如，森（Sen）的實驗室研究參與細(xì)胞分裂的端粒結(jié)構(gòu)的表觀遺傳改變，另一些實驗室則會關(guān)注基因組的甲基化修飾的改變。
這些抑郁易感基因的研究有助于幫助患者選擇適合他們的最佳治療策略。對于攜帶某些基因的個體而言，也許認(rèn)知行為療法會更有效；而對于其他患者，接受SSRIs類或氯胺酮類抗抑郁藥物可能更能緩解癥狀。然而，現(xiàn)在要說哪種治療對應(yīng)了哪種基因還為時過早。
神經(jīng)環(huán)路的“交通故障”
前文提到，個體間的基因差異可能使一部分人更容易患抑郁癥；同樣地，他們大腦中的神經(jīng)環(huán)路和結(jié)構(gòu)可能也存在差異。許多研究表明，不同個體大腦中神經(jīng)元相互連接形成的功能通路各不相同，而這些不同的環(huán)路也會影響心理健康。
在一次會議的學(xué)術(shù)報告中，德國法蘭克福歌德大學(xué)精神病學(xué)研究員喬納森·雷普勒（Jonathan Repple）團(tuán)隊介紹了通過掃描急性抑郁癥被試的大腦與健康對照組相比之后的發(fā)現(xiàn)——抑郁癥患者的大腦與對照組相比顯示出了結(jié)構(gòu)性的改變。例如，抑郁癥患者大腦中白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元的聯(lián)系較少。
*注：雷普勒（Repple）提示，目前仍不足以通過掃描某人的大腦來診斷抑郁癥。
經(jīng)過為期六周的治療，雷普勒（Repple）的團(tuán)隊又對抑郁癥患者的大腦進(jìn)行了新一輪掃描。這一次，他們發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者大腦中的神經(jīng)環(huán)路總體連接水平隨著癥狀的減輕而提高。而神經(jīng)連接水平的增加，似乎與患者接受什么樣的治療（藥物或認(rèn)知）無關(guān)，只要接受治療情緒就能得到實質(zhì)性的改善。
對這種現(xiàn)象的一種可能的解釋是
突觸可塑性。雷普勒（Repple）指出：“突觸可塑性意味著大腦能夠建立新的神經(jīng)環(huán)路連接。如果抑郁癥是因為患者大腦中的神經(jīng)環(huán)路太少或失去了一些神經(jīng)元連接而導(dǎo)致的，那么利用突觸可塑性就可能增加神經(jīng)元之間的相互聯(lián)系，并有可能改善抑郁癥患者的情緒狀態(tài)?！?/div>
抑郁癥與慢性炎癥間的“雞和蛋”問題
除了上述提到的諸多假說，抑郁癥的發(fā)生也不排除另一種可能：也許抑郁癥患者的大腦受到了炎癥的攻擊。慢性炎癥會損害身體的愈合能力，而在神經(jīng)組織中，它會逐漸破壞神經(jīng)元之間的突觸連接。這種神經(jīng)元之間突觸連接的缺失即為上文提到的神經(jīng)環(huán)路層面的變化。
目前有不少有力的證據(jù)支持“慢性炎癥”假說。德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的神經(jīng)精神病學(xué)家查爾斯·內(nèi)梅羅夫（Charles Nemeroff）表示，精神病學(xué)家在對患有狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥疾病的患者進(jìn)行抑郁狀態(tài)評估后，他們發(fā)現(xiàn)“所有慢性炎癥患者的抑郁發(fā)生率都高于人群的平均水平”。當(dāng)然，患有無法治愈的退行性疾病這一事實可能讓人足夠抑郁，但研究人員仍懷疑炎癥本身也是抑郁癥發(fā)生的重要因素。
研究人員發(fā)現(xiàn)，炎癥感染的患者也更容易產(chǎn)生抑郁情緒。干擾素α（interferon alpha）在臨床上常被用于治療慢性丙型肝炎和其他疾病。而它在治療疾病的同時，也會使免疫系統(tǒng)中充滿細(xì)胞因子，從而引起全身范圍的重大炎癥反應(yīng)。細(xì)胞因子可促發(fā)從輕度腫脹到感染性休克的生理反應(yīng)。而細(xì)胞因子在體內(nèi)突然的濃度升高也會導(dǎo)致食欲下降、疲勞以及活力的減退——所有這些都是嚴(yán)重抑郁的生理表現(xiàn)。而臨床上也有服用干擾素的患者會產(chǎn)生抑郁情緒的相關(guān)報道。
如果拋開慢性炎癥會導(dǎo)致抑郁癥的事實，研究人員仍需確定慢性炎癥的來源。自身免疫病、細(xì)菌感染、長期處于高壓環(huán)境和某些病毒感染，包括導(dǎo)致新冠肺炎病毒感染，都可能誘導(dǎo)持續(xù)性炎癥反應(yīng)。病毒性炎癥可直接蔓延至大腦組織，而為抑郁癥設(shè)計一種有效的抗炎治療方法的前提是，要先了解這些原因中究竟哪一個在真正起作用。
遺憾的是，目前尚不清楚單獨(dú)治療炎癥是否足以緩解抑郁癥。臨床醫(yī)生仍在試圖分析究竟是抑郁癥導(dǎo)致炎癥，還是炎癥導(dǎo)致抑郁癥之間的“雞和蛋”問題。
抑郁癥能否精準(zhǔn)醫(yī)療？
近年來，一些科學(xué)家提倡將“抑郁癥”重新定義為一系列相關(guān)疾病的總括術(shù)語，就像腫瘤學(xué)家現(xiàn)在認(rèn)為“癌癥”指的是大量不同但相似的惡性腫瘤疾病的集合一樣。也正如每一種癌癥都需要以與其病因相關(guān)的方式進(jìn)行預(yù)防或治療一樣，抑郁癥的治療可能也需要因人而異。
雖然抑郁癥可能會表現(xiàn)出雷同的癥狀，如疲勞、冷漠、食欲改變、產(chǎn)生自殺念頭、失眠或嗜睡，但它們可能是由完全不同的環(huán)境和遺傳因素引起的?；瘜W(xué)物質(zhì)失衡、基因、神經(jīng)環(huán)路和炎癥都可能在不同程度上發(fā)揮作用。森（Sen）說：“在未來五年或十年后，我們將不再把抑郁癥作為一個籠統(tǒng)的整體來討論?！?/div>
因此，為了更有效地治療抑郁癥，研究人員可能需要對抑郁癥的病因進(jìn)行更細(xì)致的區(qū)分。內(nèi)默洛夫（Nemeroff）預(yù)測，有朝一日，抑郁癥護(hù)理的金標(biāo)準(zhǔn)將不再局限于某一種單一的治療方式——它將是一套成體系的診斷工具，可以確定抑郁癥的個體化最佳治療方法，包括認(rèn)知行為療法、生活方式改變、神經(jīng)調(diào)控、避免觸發(fā)抑郁癥的基因因素、談話療法、藥物治療或是聯(lián)合治療。
但是，這一提議可能會威脅到某些臨床醫(yī)生和藥物研發(fā)人員的利益，因為相較于目前提出的“精準(zhǔn)醫(yī)療”，一刀切的診療方案是更簡單可行的?？他惤z塔爾（Krystal）說：“認(rèn)識到抑郁癥的真正復(fù)雜性，最終會讓我們走上一條最具價值的道路。在過去，精神科臨床醫(yī)生就像是在未知的小島嶼上著陸，建立營地，并生存下來的探險者。但現(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)了一座更加龐大、且有無限可能的新大陸。”
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