COVID-19 導(dǎo)致社會(huì)孤立和壓力，因?yàn)榧彝o法進(jìn)入療養(yǎng)院探望年長的親戚。
傳染病、孤獨(dú)感和壓力會(huì)影響細(xì)胞老化，使我們變得不那么健康并縮短壽命。
隨著 COVID-19 大流行的繼續(xù)，我們可能會(huì)覺得自己衰老的速度比以前更快了，這一點(diǎn)也不奇怪。加速衰老可能是由多種因素造成的，其中一些因素已在大流行中突顯。感染、慢性壓力和孤獨(dú)都會(huì)影響衰老過程，加劇健康狀況并縮短壽命。
直到大約 20 年前，科學(xué)家們還認(rèn)為衰老是不可改變的，而且認(rèn)為每個(gè)人的衰老速度都是一樣的，位于馬里蘭州巴爾的摩的美國國家老齡化研究所的老年病學(xué)家和流行病學(xué)家路易吉·費(fèi)魯奇（Luigi Ferrucci ）說。雖然有些人看上去比同齡的人更健康，但仍無法改變不同個(gè)體隨著年齡的增長而經(jīng)歷的生理或認(rèn)知衰退。
如今，隨著科學(xué)家對(duì)身體衰老研究的越來越精細(xì)化，很顯然，有些人對(duì)這些和其他壓力源具有顯著的彈性，這一觀察結(jié)果推動(dòng)了對(duì)生活經(jīng)驗(yàn)如何減緩衰老過程的進(jìn)一步研究。
費(fèi)魯奇說，這種想法在 20世紀(jì)80 年代開始發(fā)生變化，當(dāng)時(shí)研究人員將秀麗隱桿線蟲的小基因改造與更長的壽命聯(lián)系起來，顯示了干預(yù)的潛在途徑。隨后的研究確定了在小鼠和其他哺乳動(dòng)物中通過不同機(jī)制產(chǎn)生相似作用的多種基因。其中一些基因突變也與人的長壽有關(guān)。
過去20年來的研究表明，衰老也可能受到行為變化的影響，例如卡路里限制和藥物干預(yù)。這些外部因素可以改變壽命（一個(gè)人的壽命）和健康跨度（他們保持健康的時(shí)間），增加了可以減緩這一進(jìn)程的誘人可能性。費(fèi)魯奇認(rèn)為，這將改變醫(yī)學(xué)。
一種抗衰老方法可以一次解決許多健康問題，而不是一次解決一個(gè)健康問題，例如心血管疾病或癌癥。我們?nèi)匀粚?duì)治療患有復(fù)雜多發(fā)疾病的患者知之甚少。對(duì)衰老生物學(xué)及其對(duì)疾病易感性的影響的更深入了解可能會(huì)減緩衰老過程的干預(yù)措施。但科學(xué)家們首先需要一種可靠的方法來測(cè)量衰老速度。
表觀遺傳學(xué)
大約十年前出現(xiàn)了最有前途的方法之一是表觀遺傳學(xué)，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)甲基附著在 DNA 上并調(diào)節(jié)基因活性。在基因組的特定位點(diǎn)，甲基隨著時(shí)間的推移以可預(yù)測(cè)的模式積累，從而根據(jù)這些模式計(jì)算一個(gè)人的表觀遺傳年齡。
費(fèi)魯奇說，這些表觀遺傳時(shí)鐘從此變得更加復(fù)雜、精確和具有可預(yù)測(cè)性。通過血液或組織樣本，科學(xué)家們現(xiàn)在可以將一個(gè)人的細(xì)胞年齡與其實(shí)際年齡進(jìn)行比較。研究表明，如果他們的表觀遺傳年齡比他們繞太陽轉(zhuǎn)的圈數(shù)要大時(shí)，則表明它們與更糟糕的健康狀況、更多的疼痛和更高的過早死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在微小但顯著的相關(guān)性。
表觀遺傳年齡并不是科學(xué)家們使用的唯一策略。休斯頓德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心的癌癥生物學(xué)研究員 Ronald DePinho說，衰老與一系列退行性狀態(tài)有關(guān)，包括細(xì)胞死亡或衰老、組織炎癥和代謝功能障礙，這些是由線粒體功能、細(xì)胞通訊、DNA 修復(fù)和其他過程的故障造成的。
DePinho 和他的同事等人進(jìn)行了數(shù)十年的廣泛研究，將這些衰老特征與染色體末端的端粒功能障礙聯(lián)系起來?？梢灶A(yù)見的是，端粒在一生中會(huì)變短，一些科學(xué)家使用它們的長度來衡量細(xì)胞年齡。
尋找衰老的生物標(biāo)志物還包括蛋白質(zhì)組學(xué)，因?yàn)檠芯咳藛T尋找與衰老相關(guān)過程（如炎癥和衰老）相關(guān)的蛋白質(zhì)。DePinho 及其同事已經(jīng)確定了 651 種相關(guān)蛋白質(zhì)，在 2020 年的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)了一種 76 種蛋白質(zhì)的“蛋白質(zhì)組年齡特征”，可以預(yù)測(cè)慢性病和死亡率。
隨著生物鐘數(shù)量的增加，“我們正在改進(jìn)它們，直到我們找到適合臨床應(yīng)用的東西，”DePinho 說。他們可能會(huì)識(shí)別出處于老齡化快車道并可能從干預(yù)措施中受益的人。或者可以用來評(píng)估治療是否有助于減緩衰老過程。
同樣，一個(gè)可靠的時(shí)鐘，用于測(cè)量細(xì)胞時(shí)間的推移，也可以告訴我們迄今為止大流行已經(jīng)使我們衰老了多少。
疫苗、病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞衰老？
遺傳變異會(huì)影響人們衰老的速度，但行為和生活事件也會(huì)影響表觀遺傳年齡，包括接觸感染。例如，研究表明，感染 HIV 會(huì)加速免疫細(xì)胞的衰老和死亡。
細(xì)胞衰老是一個(gè)由各種壓力引起并導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的生長停滯狀態(tài)的過程。衰老細(xì)胞在衰老過程中積累，并與促進(jìn)各種與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。
費(fèi)魯奇認(rèn)為導(dǎo)致 COVID-19 的 SARS-CoV-2 病毒也可能導(dǎo)致慢性炎癥和加速生物老化。這在大流行初期很明顯，老年人、尤其是那些有潛在疾病的人，由于感染，他們特別有可能經(jīng)歷稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴的不受控制的炎癥反應(yīng)，以及嚴(yán)重的癥狀和死亡。
這可能部分是因?yàn)殡S著年齡的增長，他們血液中更有可能含有高水平的炎癥標(biāo)志物。一種稱為炎癥的假設(shè)認(rèn)為，這種炎癥會(huì)導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn)升高，而不僅僅是對(duì)于嚴(yán)重的 COVID-19 病例， 還可用于心血管疾病、腎臟疾病、癡呆、癌癥和其他隨著年齡增長而變得更加普遍的疾病問題，從而導(dǎo)致組織重塑、機(jī)體衰老。
衰老細(xì)胞的一個(gè)重要特征是分泌大量促炎細(xì)胞因子、趨化因子和生長因子，這些統(tǒng)稱為衰老相關(guān)分泌表型 (SASP)。在 COVID-19 中，炎癥似乎是通過多種途徑產(chǎn)生的，包括細(xì)胞衰老，并藉此導(dǎo)致一系列免疫反應(yīng)，包括細(xì)胞因子和其他炎癥分子分泌。這些過程會(huì)影響所有年齡段的人。
當(dāng)對(duì) COVID-19 病毒的炎癥反應(yīng)很高時(shí)，從長遠(yuǎn)來看，免疫系統(tǒng)的彈性就會(huì)降低，這可能會(huì)使一些人無法抵抗衰老的影響，因?yàn)樗麄兊难a(bǔ)償機(jī)制已經(jīng)被對(duì)抗 COVID-19 所消耗”。
研究顯示，在管理多細(xì)胞衰老和氧化應(yīng)激中，細(xì)胞衰老的第一階段是損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯，也稱為復(fù)制性衰老 (RS)。通常，這種生長停滯是由壓力引起的 DNA 損傷反應(yīng) (DDR) 觸發(fā)的，也可能是端粒被·侵蝕作用的結(jié)果，即一種產(chǎn)生壓力相關(guān)代謝物的現(xiàn)象。
當(dāng)細(xì)胞衰老發(fā)生的規(guī)模更大時(shí)，壓力源會(huì)隨著時(shí)間的推移而累積，這被認(rèn)為是衰老。
那接種疫苗呢？
在 SARS-CoV-2 尖峰蛋白誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的旁分泌衰老和白細(xì)胞粘附中，研究人員探索了細(xì)胞衰老與病毒 Sars-Cov-2 感染細(xì)胞的關(guān)系。
他們的發(fā)現(xiàn)令人擔(dān)憂。
病毒感染或刺突轉(zhuǎn)染的人類上皮細(xì)胞表現(xiàn)出衰老增加，釋放與衰老相關(guān)的分泌表型 (SASP) 相關(guān)的炎癥分子。
Source: SARS-CoV-2 Spike Protein Induces Paracrine Senescence and Leukocyte Adhesion in Endothelial Cells
氧化應(yīng)激與 SARS-CoV-2 感染的病理學(xué)有關(guān)，包括其細(xì)胞因子的擴(kuò)增 (12)，而活性氧 (ROS) 在氧化應(yīng)激中起重要作用。
衰老細(xì)胞的特點(diǎn)是 ROS 水平升高?；钚匝?(ROS) 的產(chǎn)生與 A549 細(xì)胞中衰老的誘導(dǎo)和存活衰老狀態(tài)的維持有關(guān)。研究人員測(cè)量了細(xì)胞內(nèi) ROS，并觀察到與空質(zhì)粒轉(zhuǎn)染的對(duì)照細(xì)胞中的水平相比，A549 刺突轉(zhuǎn)染細(xì)胞中 ROS 增加了大約 3 倍（圖 A）。
細(xì)胞內(nèi) ROS 的產(chǎn)生增加會(huì)導(dǎo)致 DNA 損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老。研究觀察到用病毒刺突基因轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中 DNA 損傷反應(yīng)標(biāo)記物 γ-H2AX 的增加（圖 B）。發(fā)現(xiàn) γ-H2AX 定位于病毒刺突轉(zhuǎn)染的 A549 細(xì)胞的細(xì)胞核（圖 C）。
研究結(jié)果表明，SARS-CoV-2 刺突蛋白表達(dá)會(huì)在轉(zhuǎn)染刺突的 A549 細(xì)胞中誘導(dǎo)衰老狀態(tài)，這與 DNA 損傷反應(yīng)和 ROS 生成增加有關(guān)。
也就是說，Sars-Cov-2病毒感染的細(xì)胞和刺突蛋白轉(zhuǎn)染的細(xì)胞均誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。
考慮到全球目前正在開展的針對(duì)所有年齡段的疫苗接種最多三劑或更多劑的（接種）運(yùn)動(dòng)，這非常令人不安！假設(shè)這些疫苗將需要每年重復(fù)接種，如此，每劑量產(chǎn)生數(shù)十億或數(shù)萬億個(gè)刺突蛋白...請(qǐng)記住動(dòng)物研究證明疫苗載體（產(chǎn)生這些刺突蛋白的 mRNA）在整個(gè)身體中的有效分布是不同的，這是個(gè)嚴(yán)重的問題。
也就是說， SARS-CoV-2 全長刺突蛋白通過阻礙 DNA 修復(fù)蛋白的募集來抑制 DNA 損傷修復(fù)。例如，對(duì) BRCA1 等關(guān)鍵蛋白質(zhì)的損傷會(huì)導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加并縮短壽命。
研究表明，未修復(fù)或未正確修復(fù)的 DNA 損傷也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞衰老。
俗語說，“劑量決定毒性（Sola dosis facit venenum，這句名言來自德國著名的醫(yī)生、煉金術(shù)士、占星師帕拉塞爾蘇斯。）”是毒理學(xué)的基本原則，Covid 疫苗也不例外。
除了已經(jīng)證明的所有其它嚴(yán)重影響之外，疫苗接種嚴(yán)重牽涉到刺突蛋白，反復(fù)給人類注射 Covid 19 疫苗，還可能會(huì)抑制 DNA 修復(fù)并導(dǎo)致細(xì)胞衰老，伴隨著癌癥和壽命縮短的風(fēng)險(xiǎn)...
壓力也會(huì)加速衰老
即使對(duì)于那些從未感染過病毒本身的人來說，COVID-19 大流行也給人們帶來了身心上持續(xù)的壓力，尤其是對(duì)于那些已經(jīng)處于壓力之下的人，它又與心臟病、糖尿病和癌癥的擴(kuò)散以及其它慢性疾病有關(guān)。
研究表明，來自貧困社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景的兒童比來自富裕背景的兒童更早進(jìn)入青春期，青春期提前與各種健康問題和壽命縮短也相關(guān)。到成年早期，暴露于創(chuàng)傷和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 (PTSD) 等疾病可能開始以衰老相關(guān)疾病的形式出現(xiàn)。
通過研究一組在伊拉克和阿富汗服役的 30 歲出頭的美國退伍軍人的記錄顯示，他們代謝綜合征的發(fā)病率升高。癥狀包括肥胖和高血壓，這反過來又會(huì)增加患糖尿病、心臟病和阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。
其他研究發(fā)現(xiàn)，患有 PTSD 的退伍軍人中代謝綜合征、早發(fā)性阿爾茨海默氏癥和其他形式的癡呆癥的發(fā)病率較高。
通過使用表觀遺傳時(shí)鐘，費(fèi)魯奇及其同事將 PTSD 與年輕退伍軍人中高于預(yù)期的表觀遺傳年齡聯(lián)系起來。數(shù)據(jù)顯示，在 PTSD 癥狀中，過度警覺、憤怒和睡眠不足尤其預(yù)示著加速衰老。而具有加速表觀遺傳衰老跡象的退伍軍人在認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)最差，并且與細(xì)胞衰老較少的退伍軍人相比，負(fù)責(zé)執(zhí)行功能的大腦區(qū)域的結(jié)構(gòu)完整性下降更多。
長期、低度炎癥會(huì)影響認(rèn)知功能
研究人員正在測(cè)量神經(jīng)炎癥并評(píng)估記憶力、執(zhí)行功能和其他認(rèn)知健康指標(biāo)。他們希望找到方法來預(yù)測(cè)誰最容易因創(chuàng)傷和慢性壓力而導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和加速衰老。因?yàn)檠芯渴窃诖罅餍衅陂g開始的，它更可能會(huì)揭示這種經(jīng)歷是如何影響衰老過程的，而且數(shù)據(jù)已表明，COVID-19 加劇了壓力與衰老之間的聯(lián)系。
對(duì)上述退伍軍人進(jìn)行的測(cè)試發(fā)現(xiàn)更嚴(yán)重的 PTSD 癥狀和酗酒問題。反過來，那些有酒精濫用癥狀的人更有可能感染 COVID-19。已提交發(fā)表的研究結(jié)果表明，人們可能會(huì)陷入慢性壓力和健康狀況惡化的循環(huán)中。
目前尚不清楚壓力如何加速衰老，但一些研究已將慢性壓力與縮短的端粒長度聯(lián)系起來。這似乎是因?yàn)閴毫蔂柮善べ|(zhì)醇水平升高會(huì)促進(jìn)端粒損傷途徑，尤其是在數(shù)年或數(shù)十年內(nèi)，費(fèi)魯奇說。
端粒縮短會(huì)阻礙身體修復(fù)損傷的能力和壽命
2004 年的一項(xiàng)關(guān)鍵早期研究表明，與壓力水平較低的女性相比，感知壓力水平最高的絕經(jīng)前女性的端粒短到足以代表至少 10 年的過度衰老。
尤其是在COVID-19背景下，長期無情的壓力會(huì)進(jìn)一步加速衰老過程，這將導(dǎo)致復(fù)原力下降。
老年人更易受到影響
老年人更有可能出現(xiàn) COVID-19 的嚴(yán)重癥狀，根據(jù)美國國家科學(xué)、工程和醫(yī)學(xué)科學(xué)院 2020 年的一份報(bào)告 ，在大流行之前，美國 43% 的老年人表示感到孤獨(dú)。光是那段時(shí)間就可能是加速衰老的另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。
孤獨(dú)與患癡呆癥的幾率增加 50%、患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加 29%、中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加 32%，所有這些都是與衰老相關(guān)的疾病。
盡管壓力、孤立、疾病和其他流行病時(shí)代的擔(dān)憂會(huì)以多種方式影響健康，但有些人在經(jīng)歷了極端困難后繼續(xù)過著健康長壽的生活，其中包括一些活到 90 多歲的長者。一些科學(xué)家熱衷于找出是什么讓這些人如此堅(jiān)韌，以及我們其他人如何培養(yǎng)這種韌性。
“人們可能會(huì)經(jīng)歷完全相同的創(chuàng)傷，但卻產(chǎn)生截然不同的結(jié)果”。最終可能有希望抵消許多人在這個(gè)壓力時(shí)期所經(jīng)歷的快速衰老。
在對(duì)小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，去除衰老細(xì)胞可以將壽命延長三分之一以上。
強(qiáng)化心理韌性
疫情還在持續(xù)，但身心健康已不容忽視，專家們推薦了各種以證據(jù)為基礎(chǔ)的生活方式策略，以對(duì)抗大流行對(duì)衰老的影響，包括每天只需鍛煉 15 分鐘，就能將預(yù)期壽命延長 5 年，并將老年癡呆癥、癌癥和糖尿病等與年齡相關(guān)的疾病的發(fā)病率降低 14%。
冥想可以降低皮質(zhì)醇水平、同時(shí)保持健康的體重可以平息炎癥反應(yīng)、富含水果和蔬菜的飲食可以抵消氧化應(yīng)激的影響、不吸煙也有幫助、獲得足夠的高質(zhì)量睡眠可以抵消快速衰老等等積極的生活方式。
“這不應(yīng)該是一個(gè)充滿厄運(yùn)和悲觀的敘事”。“有很多研究表明，積極的心態(tài)、運(yùn)動(dòng)、尤其是營養(yǎng)對(duì)細(xì)胞衰老測(cè)量有很大影響。并且，正在發(fā)展的生命科學(xué)有機(jī)會(huì)干預(yù)這個(gè)（衰老）過程?！辟M(fèi)魯奇認(rèn)為。
How the COVID-19 pandemic might age us
The Vaccines Induce Cellular Ageing
SARS-CoV-2 Spike Protein Induces Paracrine Senescence and Leukocyte Adhesion in Endothelial Cells
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