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受多方面因素影響，近年來孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率呈逐漸增加趨勢^[1]，我國的不良妊娠結(jié)局發(fā)生率較高，占妊娠總數(shù)的 5%~20%^[2]。不良妊娠結(jié)局的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，推測可能與現(xiàn)代社會(huì)惡劣環(huán)境、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變有關(guān)^[³^-⁴^]。

不良妊娠結(jié)局包括異位妊娠、自然流產(chǎn)、胚胎停育、出生缺陷、早產(chǎn)、死胎和足月低體質(zhì)量新生兒等。它已成為我國社會(huì)和公共衛(wèi)生的較嚴(yán)重問題之一，確切病因迄今未明，較多研究者認(rèn)為是環(huán)境和遺傳兩因素相互作用導(dǎo)致的結(jié)果。近年來，隨著分子生物技術(shù)飛速發(fā)展，與葉酸代謝有關(guān)的 5,10- 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）其基因突變與自然流產(chǎn)，胎兒先天畸形，心血管疾病的關(guān)系得到越來越多的關(guān)注 ^[⁵^]。

葉酸代謝障礙與高同型半胱氨酸血癥

目前很多學(xué)者都將焦點(diǎn)集中在影響葉酸及同型半胱氨酸的代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)的基因上。參與葉酸代謝通路的酶包括MTHFR、MTRR、RFC-1 和 MTR 等，在葉酸代謝過程中，這些酶系基因的等位點(diǎn)變異可能導(dǎo)致葉酸代謝障礙^[⁶^]和高同型半胱氨酸血癥。大量報(bào)告表明，同型半胱氨酸水平升高是許多與妊娠相關(guān)疾病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

注：RFC-1，還原型葉酸載體；MTHFR，亞甲基四氫葉酸還原酶；MTRR，蛋氨酸合成酶還原酶；MTR，蛋氨酸合成酶；SAM ，S腺苷甲硫氨酸；SAH， S腺苷同型半胱氨酸

葉酸代謝障礙

葉酸是人體所必須的營養(yǎng)物質(zhì)，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要影響。人體內(nèi)不能合成葉酸，需從食物中獲取。而食物中的葉酸并不能被直接利用，需以 PFC-1 為載體吸收入細(xì)胞，在肝臟經(jīng)二氫葉酸還原酶作用下生成具有活性的四氫葉酸酯。后者作為一碳單位的載體，參與 DNA 的合成和同型半胱氨酸的再甲基化。MTHFR的活性正常是維持血漿同型半胱氨酸正常濃度的重要因素。

葉酸代謝過程包括兩個(gè)主要分支: 核苷酸生物合成和甲基化反應(yīng)，其代謝障礙可引起異常的 DNA 合成和 DNA 甲基化。葉酸、蛋氨酸、VitB2、VitB6 和 VitB12 是葉酸代謝過程中的主要營養(yǎng)素，而 MTHFR、MTR、MTRR等是葉酸代謝過程中的關(guān)鍵酶。這些營養(yǎng)素或代謝酶活性發(fā)生變化，都可能影響葉酸代謝過程，破壞核苷酸生物合成和甲基化反應(yīng)之間的平衡，從而影響基因組的穩(wěn)定性以及癌基因和腫瘤抑制基因的表達(dá)，參與出生缺陷和不良妊娠的發(fā)生，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MTHFR 基因有近 20 種突變，MTHFR 基因最常見的突變主要有 677C＞T( 導(dǎo)致纈氨酸被丙氨酸代替) 和 1298 A＞G( 導(dǎo)致谷氨酸被丙氨酸代替)，可以引起酶活性降低。

MTHFR基因 C667T 基因的CT雜合型突變可使酶的活性下降35％，TT純合型突變更可使酶的活性下降70％，這一基因多態(tài)性影響葉酸的正常代謝，進(jìn)而引起DNA低甲基化，干擾DNA合成和DNA損傷修復(fù)，造成DNA鏈斷裂、染色體重組改變和分離異常。孕婦對葉酸的需求量為正常人的２～３倍，一旦MTHFR基因發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)突變而導(dǎo)致其對葉酸的利用能力降低，容易導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管畸形及唇腭裂、唐氏綜合征，以及自發(fā)性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)及新生兒低出生體質(zhì)量等葉酸代謝相關(guān)的疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高^[7]。

同型半胱氨酸

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是人體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的中間產(chǎn)物，主要來源于蛋氨酸的去甲基反應(yīng)。同型半胱氨酸是人體必需氨基酸之一，含量甚微。有再甲基化和分解兩種代謝途徑，過程中需要維生素 B6 及 B12 等的參與^[⁸^]。

妊娠期高同型半胱氨酸可從多個(gè)方面改變血液的凝血狀態(tài)，從而導(dǎo)致胎盤微血栓形成，這種血栓形成傾向和胎盤血管的病理狀態(tài)是造成胚胎異常的重要原因之一^[⁹^，¹⁰^]。血漿同型半胱氨酸水平的異常增高對胚胎將產(chǎn)生直接毒性作用，還能夠刺激自由基的釋放，加速低密度脂蛋白氧化，損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)釋放多種凝血因子，損傷絨毛血管功能，誘發(fā)胎盤動(dòng)靜脈微血栓的形成、蛻膜血管壞死，造成胎盤的供氧及供血不足而發(fā)生流產(chǎn) ^[11^]。另外，高同型半胱氨酸可影響 DNA 的甲基化，導(dǎo)致胚胎生長發(fā)育減慢甚至停止，是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)易感性因素之一。

導(dǎo)致血漿 Hcy 水平增高的原因有很多種，有遺傳因素、環(huán)境因素以及遺傳因素與環(huán)境因素的相互作用。從一方面來說，葉酸、維生素 B12 等的缺乏會(huì)導(dǎo)致血漿 Hcy 水平上升；從另一方面來說，Hcy 代謝通路中的一些關(guān)鍵的基因酶的遺傳性改變，會(huì)使其相應(yīng)的酶蛋白發(fā)生改變，從而引起血漿 Hcy水平的變化。MTHFR 作為亞甲基四氫葉酸還原酶基因編碼 Hcy 代謝通路中的關(guān)鍵酶，其基因的 C677T 單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)的 C677T 等位基因的突變能導(dǎo)致氨基酸殘基的改變，從而也能引起高血漿 Hcy 水平的變化^[12]。

活性葉酸對不良妊娠的治療效果

研究發(fā)現(xiàn)，孕婦妊娠期及時(shí)的葉酸、維生素 B12補(bǔ)充可對 HCY 水平進(jìn)行有效調(diào)控，從而減少 HCY 對血管的毒副反應(yīng)，降低不良妊娠事件發(fā)生率 ^[1³^]。MTHFR 基因的 C677T 等位基因的突變可引起高血漿 Hcy 水平，從而導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生；通過妊娠早中期口服高于常規(guī)推薦劑量的葉酸，可以有效降低血漿 Hcy 水平，從而降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率^[12]。不過相比較而言，選用優(yōu)利葉活性葉酸能達(dá)到更好的效果，也有相關(guān)實(shí)驗(yàn)證明活性葉酸的治療效果明顯優(yōu)于普通葉酸，如下圖。

對存在不良妊娠史患者的治療中，活性葉酸的再次妊娠率較普通葉酸高，且再次妊娠的正常妊娠數(shù)顯著高于普通葉酸組（P<0.05），說明針對此類患者，活性葉酸的療效優(yōu)于普通葉酸。進(jìn)一步對正常妊娠的患者進(jìn)行葉酸基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，對于存在 C677T和 A1289C位點(diǎn)突變的患者，活性葉酸的療效明顯，但在未存在突變的患者中，活性葉酸與普通葉酸的治療療效未見顯著性差異（P>0.05）。由此可見葉酸代謝基因 C677T和 A1289C位點(diǎn)突變可能與女性不良妊娠相關(guān)，且對于該位點(diǎn)突變的患者，活性葉酸治療有效^[7]。

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