“劉醫(yī)生，降尿酸的藥物傷肝，你有沒(méi)有別的方法幫我降尿酸？”李先生躺在病床上問(wèn)我。
李先生，47歲，身高1.68米，體重180斤，明顯偏胖；整個(gè)人倒是保養(yǎng)得不錯(cuò)，一張娃娃臉，總是笑嘻嘻的；牙齒也整潔，笑起來(lái)像是能讓人忘掉煩惱。
李先生因慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎住院。慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)進(jìn)入了第四期，前三期分別是高尿酸血癥期，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期和痛風(fēng)間歇期。而急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，就會(huì)出現(xiàn)多關(guān)節(jié)受累，并且從急性期的關(guān)節(jié)局部腫脹，發(fā)展為慢性期的關(guān)節(jié)畸形、局部骨質(zhì)破壞、痛風(fēng)石等表現(xiàn)。
很不巧，李先生的慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，正是長(zhǎng)出了痛風(fēng)石；而他自己毫無(wú)察覺(jué)，這還是因?yàn)樗聿倪^(guò)胖的原因，長(zhǎng)在腳上的痛風(fēng)石，只是讓腳看上去大了一圈：如果不是體查時(shí)發(fā)現(xiàn)腳面發(fā)硬，我也不會(huì)建議他做一下肌骨超聲檢測(cè)；如果不是肌骨超聲檢測(cè)發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積的雙軌征，我想還可能會(huì)將他當(dāng)作普通急性發(fā)作的病人。
李先生由于腳比較胖，所以看出痛風(fēng)石不容易，需要輔助其它相關(guān)檢測(cè)
李先生確實(shí)也是痛風(fēng)急性期，整個(gè)腳面都出現(xiàn)紅、腫、熱、痛的體征，他自己告訴我：“劉醫(yī)生，很奇怪的是，現(xiàn)在我的急性痛風(fēng)發(fā)作，還沒(méi)以前疼了。”這是因?yàn)楫?dāng)進(jìn)入慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期后，反復(fù)發(fā)作的疼痛讓神經(jīng)的觸感降低，另外因?yàn)槌掷m(xù)的疼痛也會(huì)導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶的刺激性不會(huì)那么強(qiáng)烈。
李先生問(wèn)我：“劉醫(yī)生，剛剛做血常規(guī)檢查時(shí)，我發(fā)現(xiàn)我的尿酸怎么比420還低呢？”
我回答他：“其實(shí)這很常見，因?yàn)榧毙云诖罅康难仔砸蜃赢a(chǎn)生才導(dǎo)致出現(xiàn)疼痛的情況，另外一方面是應(yīng)激激素水平升高，腎代謝性尿酸排泄增加，所以這個(gè)時(shí)候你的血尿酸水平要比平時(shí)低60~100μmol/L。李先生，不僅是您，有大約三成的患者急性痛風(fēng)發(fā)作，血尿酸可以處于420μmol/L的正常水平甚至還要低一些的?！?/p>
急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作是因?yàn)槟蛩猁}晶體沉積導(dǎo)致身體的炎性反應(yīng)
我正打算安排為李先生做急性期消炎鎮(zhèn)痛處理，可是他一把拉住我：“劉醫(yī)生，我一直都不愿意吃那些消炎止痛的藥物，因?yàn)槲衣犝f(shuō)對(duì)肝有損傷?！?/p>
我笑了笑：“那你這么多年就這么忍著的？難怪發(fā)展到慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。”我又轉(zhuǎn)頭問(wèn)了他一句：“李先生，您喜歡喝酒吧？”
李先生有些疑惑：“劉醫(yī)生，您是怎么知道的呢？我自己可沒(méi)主動(dòng)給您說(shuō)，您也沒(méi)問(wèn)我啊?！?/p>
我拿著他的病歷，對(duì)他說(shuō)：“我都已經(jīng)寫進(jìn)病歷了。誰(shuí)叫您急性痛風(fēng)過(guò)來(lái)時(shí)，嘴里還冒著酒氣呢?！蔽以掍h一轉(zhuǎn)，“李先生，您知道喝酒也傷肝嗎？如果要好好治療痛風(fēng)，我們?cè)搧?lái)權(quán)衡一下利弊了；如果您不愿意，即使痛風(fēng)石取出來(lái)后，您不正常降尿酸，那還是會(huì)再次長(zhǎng)痛風(fēng)石的?！?/p>
這時(shí)候，李先生才問(wèn)出開始的那句話，就是關(guān)于降尿酸藥物對(duì)肝的影響。今天，我就來(lái)好好分析一下：是藥物傷肝厲害？還是尿酸傷肝嚴(yán)重？有沒(méi)有兩全其美的辦法？
喝酒、抽煙、熬夜、尿酸、吃藥都可能傷害到肝臟
藥物能傷肝嗎？當(dāng)然能。比如抗生素、消炎鎮(zhèn)痛藥、消化系統(tǒng)用藥、免疫抑制劑、抗病毒藥、他汀類降脂藥、抗結(jié)核藥、口服避孕藥等西藥，以及苦杏仁、木薯、毛冬青、蒼耳子、蒲黃、姜半夏、黃藥子、石菖蒲等中藥使用不當(dāng)也可能導(dǎo)致肝損傷或者肝炎。
治療痛風(fēng)的藥物能傷肝嗎？能，我們不能否認(rèn)。包括急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎期的消炎鎮(zhèn)痛藥物以及間歇期的降尿酸藥物，都有可能傷肝。這些藥物所致肝臟損傷與其他藥物性肝病一樣，其發(fā)生機(jī)制有兩種：
內(nèi)臟肝臟毒性：呈劑量依賴性，為藥物的直接肝毒性，也就是攝入體內(nèi)的藥物和其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的產(chǎn)生的直接損傷，一般與服藥劑量有關(guān)。
特異體質(zhì)反應(yīng)：依賴個(gè)體的易感因素與暴露于一定劑量的藥物或其毒性代謝產(chǎn)物協(xié)同的作用，一般與劑量無(wú)關(guān)，但是與個(gè)體易感性相關(guān)。
為什么肝臟這么容易受傷呢？因?yàn)楦闻K是人體內(nèi)主要的解毒器官。在身體代謝過(guò)程中，門靜脈收集來(lái)自腹腔的血液，而這些血液中的有害物質(zhì)及微生物抗原體物質(zhì)，都在肝內(nèi)被解毒和清除。
肝臟解毒主要有幾種方法：氧化、還原、分解、結(jié)合和脫氧的化學(xué)方法，讓有毒物質(zhì)變成無(wú)毒物質(zhì)或合成后經(jīng)尿液或糞便排出；有些有毒物質(zhì)分泌后隨膽汁排出；有些有毒物質(zhì)被貯積在肝臟然后小量慢慢排出；有些有毒物質(zhì)被肝細(xì)胞直接吞噬。
肝臟中的有些細(xì)胞有吞噬能力，可以吞噬病菌保護(hù)肝臟
那么，降尿酸和消炎鎮(zhèn)痛的藥物，是如何讓肝出現(xiàn)損傷的呢？這主要是看相關(guān)的藥物是不是通過(guò)肝腎代謝，已經(jīng)對(duì)肝腎是否造成毒性。我們可以來(lái)了解一下，相關(guān)常用藥物是否有相關(guān)不良反應(yīng)或禁忌癥。
秋水仙堿：常用急性痛風(fēng)消炎鎮(zhèn)痛藥物，其不良反應(yīng)包括少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能異常和轉(zhuǎn)氨酶升高；長(zhǎng)期大劑量使用秋水仙堿可能導(dǎo)致肝功能損傷，肝組織病變等；禁忌癥包括嚴(yán)重肝損害者應(yīng)禁止使用。
非甾體抗炎藥：因使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）所致的肝損害約占全部藥物性肝臟損害的9%，非甾體抗炎藥不僅用于痛風(fēng)急性期止痛消炎，還用于包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕免疫性疾病。其不良反應(yīng)與急性病毒性肝炎相似，表現(xiàn)為惡心、乏力、食欲下降，嚴(yán)重者出現(xiàn)黃疸；生化改變主要是堿性磷酸酶與谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶與天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶正?；蛏摺＝砂Y包括肝功能損害的患者劑量減小，肝功能不全的患者避免使用。
常用非甾體抗炎藥對(duì)肝臟的損害
糖皮質(zhì)激素：激素類藥物臨床應(yīng)用廣泛，不僅僅應(yīng)用于急性痛風(fēng)消炎鎮(zhèn)痛，糖皮質(zhì)激素藥物及其代謝產(chǎn)物均可引起肝臟損傷。糖皮質(zhì)激素對(duì)肝臟的作用包括促進(jìn)肝內(nèi)糖異生、增加肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成、抑制枯否氏細(xì)胞的吞噬作用。其不良反應(yīng)包括不同程度的肝區(qū)脹痛、隱痛、乏力、食欲減退等消化道癥狀，查體可以見肝腫大和脾腫大。禁忌癥包括脂肪肝、酒精肝等肝臟疾病患者禁止使用。
別嘌醇：別嘌醇對(duì)肝臟傷害不大，主要表現(xiàn)為肝功能異常，這種不良反應(yīng)出現(xiàn)的幾率比較低；還有一種是中毒性肝炎，主要是由于發(fā)生別嘌醇超敏反應(yīng)導(dǎo)致。別嘌醇超敏反應(yīng)是服用別嘌醇后1~4周出現(xiàn)皮膚、肝、腎、眼、胃腸道、血液等全身反應(yīng)，不僅是肝損傷出現(xiàn)。
非布司他：根據(jù)門診痛風(fēng)患者不良反應(yīng)或事件記錄，3.5%左右的痛風(fēng)患者服用非布司他后轉(zhuǎn)氨酶升高，但停藥后肝酶恢復(fù)正常；非布司他導(dǎo)致肝功能損害，主要與年齡、飲酒、他汀類藥物的使用、脂肪肝以及基礎(chǔ)的腎功能損害有關(guān)。
年齡、飲酒、他汀類藥物的使用、脂肪肝以及基礎(chǔ)的腎功能損害是使用非布司他發(fā)生肝功能損害的危險(xiǎn)因素
苯溴馬隆：5.25%左右的痛風(fēng)患者服用苯溴馬隆后會(huì)出現(xiàn)輕中度肝損害、肝功能異常、肝細(xì)胞損害、肝酶升高、肝炎和肝區(qū)疼痛等。苯溴馬隆導(dǎo)致的肝損害多為遲發(fā)型，用藥時(shí)間越長(zhǎng)，肝損害程度越嚴(yán)重，預(yù)后越差。苯溴馬隆造成肝損害主要與其他藥物不合理使用、年齡較大患者使用有關(guān)。
總而言之，對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎而言，無(wú)論消炎鎮(zhèn)痛藥物還是降尿酸藥物，都有可能造成肝損傷，這與使用藥物的患者年齡、身體狀況以及對(duì)藥物的敏感度、藥物的劑量等有關(guān)。
我告訴李先生：“我們所說(shuō)的藥物造成肝損傷，是可能，意思是有風(fēng)險(xiǎn)，其實(shí)幾率不會(huì)很大。相比其它藥物而言，比如降尿酸藥物造成的肝損害風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)小了不少?！?/p>
也正因?yàn)槿绱耍t(yī)生才會(huì)建議痛風(fēng)患者在使用降尿酸藥物之前檢查肝功能。如肝功能正常，那么在用藥后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，就有可能是藥物引起的不良反應(yīng)，因此就需要停藥或減量；如肝功能本來(lái)就已經(jīng)有損傷，那么就需要根據(jù)肝損傷情況進(jìn)行合理用藥，尤其對(duì)用量以及藥物相互作用上要多注意。
藥物損傷肝損傷的機(jī)制
我對(duì)李先生說(shuō)：“不要以為只有藥物可能對(duì)肝造成損傷，尿酸本身就能對(duì)傷肝?！蔽腋嬖V他，“如果您的尿酸持續(xù)居高不下，也許您的肝臟已經(jīng)出了問(wèn)題。”
有些痛風(fēng)患者也會(huì)出現(xiàn)肝疼痛的情況，肝疼痛是怎么回事呢？一般位于右側(cè)脅肋下，也就是右上腹麥?zhǔn)宵c(diǎn)附近，有時(shí)還會(huì)牽扯到右下腹導(dǎo)致全腹部疼痛。普通的肝損傷可能無(wú)法出現(xiàn)肝區(qū)疼痛，當(dāng)有肝硬化、肝炎或脂肪肝時(shí)，肝臟可以不同程度腫大，導(dǎo)致肝包膜過(guò)度擴(kuò)展拉伸引起苦楚悲痛或者不適。
肝臟疼痛的部位一般出現(xiàn)在右上腹，還會(huì)牽扯到右下腹
在沒(méi)有使用藥物急性痛風(fēng)止痛或者降尿酸，而痛風(fēng)患者出現(xiàn)肝疼痛的情況，還是因?yàn)槟蛩岜旧韺?duì)肝臟的影響。
為什么尿酸會(huì)對(duì)肝臟造成影響呢？也許在大家意識(shí)中，尿酸80%是經(jīng)過(guò)腎臟排泄，所以對(duì)腎臟影響較大。但我們不要忘記，20%來(lái)自于食物中攝取的嘌呤和80%體內(nèi)生成的嘌呤，在肝臟中被分解后形成的尿酸。
人體參與尿酸的合成有兩種途徑，一種是非嘌呤基的前體經(jīng)過(guò)一系列步驟合成次黃嘌呤核苷酸，轉(zhuǎn)化為腺苷酸和鳥苷酸，從而生成尿酸；一種是直接從肝臟中來(lái)的嘌呤堿或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸。
我們也知道，如果肝臟代謝嘌呤功能異常，那么就會(huì)生成過(guò)多的尿酸，這一部分高尿酸血癥患者就屬于尿酸生成過(guò)多型；而如果肝臟代謝嘌呤功能正常，而腎臟排泄尿酸功能不正常，這一部分高尿酸血癥患者就屬于尿酸排泄減少型；如果肝臟代謝嘌呤功能和腎臟排泄尿酸功能都異常，這一部分高尿酸血癥患者就屬于混合型。根據(jù)這個(gè)原理，現(xiàn)在部分科學(xué)家也在研究如何讓肝臟分解尿酸能力恢復(fù)正常的相關(guān)藥物。
嘌呤前往肝臟分解后合成尿酸，尿酸在腎臟及腸道排泄
因?yàn)槟蛩嵩诟闻K從頭合成和補(bǔ)救合成，所以高尿酸血癥與肝臟疾病存在獨(dú)立的相關(guān)性。我們可以來(lái)看看相關(guān)研究：
脂肪肝組與非脂肪肝組患者相關(guān)臨床指標(biāo)比較
相關(guān)前瞻性隨訪研究也證實(shí)了血尿酸水平與脂肪肝的發(fā)生及進(jìn)展顯著相關(guān)，血尿酸水平是脂肪肝進(jìn)展的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，會(huì)促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪化過(guò)程。高尿酸血癥導(dǎo)致脂肪肝的研究并不多，但是流行病學(xué)已經(jīng)顯示，脂肪肝與高尿酸血癥的出現(xiàn)會(huì)極大程度提高心血管疾病的危險(xiǎn)性及患者死亡率。
脂肪肝致原發(fā)性肝細(xì)胞癌的可能機(jī)制
高尿酸血癥與脂肪肝以及肝損傷的相關(guān)機(jī)制可能為：
高尿酸血癥與脂肪肝都與代謝綜合征緊密聯(lián)系，可能通過(guò)尿酸引起胰島素抵抗，進(jìn)而出現(xiàn)代謝綜合征，過(guò)高的血脂讓脂肪蓄積于肝臟細(xì)胞，長(zhǎng)成脂肪肝；也可能是代謝綜合征，一方面通過(guò)升高的甘油三酯引起肝臟脂肪的蓄積，一方面對(duì)腎臟對(duì)尿酸的排泄進(jìn)行有效抑制，促進(jìn)血尿酸水平的上升。
尿酸通過(guò)直接誘導(dǎo)肝損傷，已有的基礎(chǔ)性研究表明，尿酸通過(guò)直接誘導(dǎo)的肝脂肪沉積、氧化應(yīng)激、升高炎癥因子水平、誘導(dǎo)凋亡等，在慢性肝炎肝纖維化中，發(fā)揮重要作用，成為肝臟纖維化的促進(jìn)因子，也就是說(shuō)，尿酸可能是肝病進(jìn)展的直接和間接促進(jìn)因子。
尿酸可以促進(jìn)脂蛋白的氧化和炎癥，它們被認(rèn)為是在非酒精性脂肪肝發(fā)生和發(fā)展的兩個(gè)重要因素，血尿酸和許多炎癥標(biāo)志物之間存在顯著的陽(yáng)性關(guān)系，所以ATP（腺嘌呤核苷三磷酸）的消耗與血尿酸本身可能導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、肝酶升高和肝臟疾病的進(jìn)展。
藥物殘留在肝臟的毒素和尿酸鹽結(jié)晶沉積都能導(dǎo)致肝損傷
像李先生一樣，對(duì)藥物造成的肝損傷和尿酸造成的肝臟疾病分不清的人有不少。只有充分理解痛風(fēng)及高尿酸血癥在肝病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的作用，以及相關(guān)治療痛風(fēng)消炎鎮(zhèn)痛和降尿酸藥物的不良反應(yīng)，才能在選擇治療方案時(shí)，因人而異地給予規(guī)范的診療，避免藥物可能造成的不良反應(yīng)，同時(shí)予以生活方面的調(diào)整。
我們要明確，藥物導(dǎo)致的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于高尿酸血癥導(dǎo)致的肝損傷；藥物造成的肝損傷如果早期發(fā)現(xiàn)，通過(guò)積極的治療是可以逆轉(zhuǎn)的。
常規(guī)肝功能檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)
那么，如何避免因?yàn)橹委熗达L(fēng)的藥物造成的肝損傷，以及痛風(fēng)已經(jīng)出現(xiàn)肝損傷的患者該注意什么呢？劉醫(yī)生給出如下建議：
痛風(fēng)急性期避免肝損傷的用藥：對(duì)既往有肝炎、肝硬化等肝病史的痛風(fēng)患者，在使用秋水仙堿、非甾體抗炎藥以及糖皮質(zhì)激素急性痛風(fēng)消炎鎮(zhèn)痛時(shí)，應(yīng)該盡量少用或減量，避免引起肝功能惡化和病情加重；如無(wú)肝損傷問(wèn)題，在用藥后出現(xiàn)有肝功能異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高等表現(xiàn)后應(yīng)立即停藥；對(duì)相關(guān)藥物引起的肝損傷應(yīng)該早診斷、早停藥、早治療，以改善預(yù)后。
痛風(fēng)降尿酸避免肝損傷的用藥：對(duì)既往有肝損傷或者肝病史的痛風(fēng)患者，根據(jù)尿酸增高原因，進(jìn)行合理選藥，并根據(jù)肝功能情況進(jìn)行減量或合理應(yīng)用；嚴(yán)重肝腎功能不全患者禁用別嘌醇，輕中度肝功能不全患者使用非布司他無(wú)需調(diào)整劑量；使用苯溴馬隆時(shí)需注意避免與其他具有肝毒性的藥物合用可能導(dǎo)致肝損傷；對(duì)于降尿酸藥物從小劑量開始使用，逐漸加量，出現(xiàn)肝功能相關(guān)指標(biāo)異常，根據(jù)醫(yī)生指導(dǎo)考慮減藥或停藥。
保護(hù)肝臟不僅是合理用藥也需要日常生活注意
治療痛風(fēng)時(shí)的保肝用藥：根據(jù)痛風(fēng)及高尿酸血癥的疾病進(jìn)展與活動(dòng)度，以及肝功能狀況合理使用肝功能藥物。在醫(yī)生指導(dǎo)下使用維生素E、熊去氧膽酸、雙環(huán)醇以及中藥保肝護(hù)肝，適當(dāng)服用去脂性藥物如膽堿、蛋氨酸、肌醇等，療程通常為半年至一年。痛風(fēng)合并高血脂或高血壓的患者，在長(zhǎng)期服用降脂藥或降壓藥時(shí)，也需要定期檢測(cè)肝功能。
治療痛風(fēng)時(shí)日常保肝生活：無(wú)論治療痛風(fēng)還是治療肝損傷都需要注意飲食，一般建議在保持營(yíng)養(yǎng)均衡的前提下以高蛋白、低脂肪、低嘌呤、低鹽和少糖的食物為主，同時(shí)忌辛辣；牛奶、枸杞、百合、櫻桃等天然食物對(duì)于痛風(fēng)降尿酸有利，也可以輔助修復(fù)肝功能，建議可以多攝入；在痛風(fēng)間歇期注意多運(yùn)動(dòng)，讓體重平穩(wěn)下降，減少腰圍，控制脂肪；日常生活少熬夜、讓壓力減少點(diǎn)，少抽煙；拒絕飲酒，長(zhǎng)期過(guò)量飲酒可能導(dǎo)致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化等疾病，也是導(dǎo)致血尿酸增高和誘發(fā)急性痛風(fēng)發(fā)作的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，因此建議尤其是有肝臟疾病的患者戒煙戒酒。
飲酒所導(dǎo)致的相關(guān)疾病就包括肝癌、肝硬化和其他慢性肝病等
在給李先生講述了降尿酸藥物和高尿酸對(duì)肝臟的影響后，我對(duì)李先生說(shuō)：“治療痛風(fēng)為什么需要醫(yī)生而不是自行用藥？這是因?yàn)獒t(yī)生會(huì)根據(jù)實(shí)際病情，包括肝功能、腎功能、血壓、血糖和血脂等生化指標(biāo)，以及痛風(fēng)的病情進(jìn)展合理治療?！?/p>
而有多少痛風(fēng)及高尿酸血癥患者因?yàn)楹ε滤幬锏母弊饔枚桓疫M(jìn)行治療呢？當(dāng)痛風(fēng)疾病一再拖延的時(shí)候，誰(shuí)能想到痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)活動(dòng)能力下降、痛風(fēng)腎、尿酸性腎結(jié)石、脂肪肝、其他代謝性疾病和心血管疾病也會(huì)紛至沓來(lái)？當(dāng)這些痛風(fēng)的伴發(fā)疾病到來(lái)時(shí)，治療反而更加困難。
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