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老談寄語

　　諸位關(guān)注解螺旋的兄弟姐妹們，大家新年好！從15年開始，老談將會寫多個長篇來論述不同的主題，希望能用盡量通俗的筆法將科研的熱點問題解釋清楚。希望老談的努力，可以幫助大家跨過科研的門檻，攀登學術(shù)的高峰！“腫瘤中的miRNA”便是其中的沖鋒軍了。

　　雖然miRNA的研究已經(jīng)沒有前幾年那么熱門了，但是任誰都無法否認腫瘤細胞中的miRNAs 在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中起到的重要作用。因此，老談選擇miRNA作為切入點，是希望對過往在miRNA研究領(lǐng)域內(nèi)的發(fā)現(xiàn)，做一次梳理。

　　第一個miRNA是在1993年被發(fā)現(xiàn)的。當時兩項獨立的研究發(fā)現(xiàn)，在線蟲（Caenorhabditis elegans）中有個基因lin-4是一個非編碼的RNA（noncoding RNA, ncRNA）。

　　在當時，由于認知的局限性，這個非編碼的RNA被認為是線蟲中的一種特殊的調(diào)控工具，被線蟲用來調(diào)控編碼基因（coding genes）表達的。這一發(fā)現(xiàn)在當時并未引起學術(shù)界的重視。

　　直到7年后，Reinhart等人發(fā)現(xiàn)了另外一個小的非編碼RNA--let-7。他們發(fā)現(xiàn)這兩個非編碼RNA都可以通過3’非翻譯區(qū)（3’-untranslated Region， 3'-UTR）介導的RNA-RNA相互作用，調(diào)控下游基因及其信號通路。這項發(fā)現(xiàn)極大地激發(fā)了科學家們的科研熱情，鼓舞他們?nèi)ヌ綄ば碌姆蔷幋aRNA。

　　2001年時，三個不同的課題組分別在不同的物種和細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)了與線蟲中類似的短鏈非編碼RNA。至此，學術(shù)界終于認可，在生物體內(nèi)存在一大類短鏈非編碼RNA，它們具有強大的調(diào)控功能。這類分子，最終被賦予了一個名稱--miRNA（小RNA）。從那以后，幾乎所有的植物和動物物種中，都發(fā)現(xiàn)了miRNA的存在。據(jù)最新的報道，在人類中成熟的miRNA超過2000條，在小鼠中超過1200條。

　　動物細胞內(nèi)的miRNAs在進化上是比較保守的，有證據(jù)顯示低等動物線蟲中有大約55%的miRNAs可以在人類細胞中找到同源基因（homologs）。在高等動物（尤其是哺乳動物）中，由于進化的緣故，導致基因組發(fā)生復制（duplication），從而產(chǎn)生多個亞型/異構(gòu)體（或者被稱為旁系同源基因（paralogs），例如人類的let-7基因有8個不同的亞型（isoforms），分布于11個不同的基因座（genomic loci）。

Members of the let-7 family show copy number deletions in medulloblastoma, breast, and ovarian cancers.（Wang Y, Hu X, Greshock J, Shen L, Yang X, et al. (2012) Genomic DNA Copy-Number Alterations of the let-7 Family in Human Cancers. PLoS ONE 7(9):e44399.）

　　大多數(shù)（超過50%）的miRNAs都是成簇的，并且在轉(zhuǎn)錄時以多順反子（multicistronic）（注1）的形式進行轉(zhuǎn)錄。一般情況下，miRNA的不同亞型/旁系同源基因都以成簇方式存在，主要的原因是因為這些亞型/旁系同源基因的種子序列（seed region）（注2）是相同的，因此它們在生物體內(nèi)往往發(fā)揮冗余的功能。例如，miR-17/92簇能轉(zhuǎn)錄出一個多順反子的前體。該多順反子成熟后，形成6個不同的miRNAs。這些成熟的miRNAs 又分別屬于4個不同的miRNA家族：miR-17家族（miR-17 和 miR-20），miR-18，miR-19家族（miR-19a 和miR-19b）及miR-92（見下圖）。

　　少數(shù)miRNAs是位于基因內(nèi)部（intragenic）的，因為他們位于其他基因的序列內(nèi)并且有相同的轉(zhuǎn)錄方向。包含miRNA序列的宿主基因（host gene）可以是編碼蛋白的基因，也可以是非編碼的基因。在非編碼的轉(zhuǎn)錄本中，有大約40%的基因內(nèi)miRNA（intragenic miRNAs）位于類內(nèi)含子區(qū)域，有大約10%位于類外顯子區(qū)域（注3）。在編碼序列中，大多數(shù)miRNA位于內(nèi)含子中。

　　絕大多數(shù)的miRNA由RNA聚合酶II（Pol II）轉(zhuǎn)錄形成，因此在結(jié)構(gòu)上前體miRNA結(jié)構(gòu)類似mRNA，都有5’加帽區(qū)和3’polyA的尾部。但是，一小部分含有Alu重復序列（注4）的miRNA卻是由RNA聚合酶III（Pol III）而轉(zhuǎn)錄形成。

敬請期待，腫瘤中的miRNA（二）