促分裂素原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞內(nèi)最重要的信號(hào)通路之一，是一組能被不同的細(xì)胞外刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶。MAPK/ERK途徑主要由RAS /RAF /MEK /ERK等蛋白激酶組成，通過(guò)依次催化下級(jí)蛋白激酶發(fā)生磷酸化而激活整個(gè)信號(hào)通路，BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1)是Raf激酶家族的一員，是下游MAPK信號(hào)通路中的最強(qiáng)激活劑。
BRAF在人體腫瘤中大約有8%的突變率，目前發(fā)現(xiàn)的BRAF突變超過(guò)40種，其中80%以上的突變形式為V600E突變。當(dāng)BRAF發(fā)生V600E突變時(shí)，BRAF的第600個(gè)氨基酸殘基由纈氨酸(Valine)變成谷氨酸(glutamic acid)，BRAF蛋白一直都處于激活狀態(tài)，其中V600E突變的激酶活性較野生型提高500倍，導(dǎo)致RAF/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路的持續(xù)性激活，引起腫瘤細(xì)胞分化增殖、代謝、生長(zhǎng)的改變。
據(jù)研究報(bào)道，BRAF突變幾乎存在于所有的多毛細(xì)胞白血病中，并且常見(jiàn)于黑色素瘤(約50%)、甲狀腺乳頭狀癌(約45%)、結(jié)直腸癌(約10%)和非小細(xì)胞肺癌(約10%)等多種腫瘤中。
目前，BRAF抑制劑可以分為兩類(lèi)，一是多靶點(diǎn)激酶抑制劑，對(duì)包括BRAF在內(nèi)的多種激酶均有抑制作用，例如索拉非尼(Sorafenib) 、瑞戈非尼(Regorafenib) 、培唑帕尼(Pazopanib)、ASN-003和CEP-32496等。這類(lèi)抑制劑具有廣譜的抗腫瘤及抗血管生成作用，適應(yīng)癥較廣，作為第一個(gè)BRAF抑制劑的Sorafenib，是一線(xiàn)的晚期肝癌、腎癌治療藥物，在2012-2016年之間的年銷(xiāo)售額均在11億美元之上。另一類(lèi)BRAF V600E抑制劑，對(duì)BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性，這類(lèi)抑制劑主要用于治療黑色素瘤，如維羅非尼(Vemurafenib)、達(dá)拉非尼(Dabrafenib)、PLX-8394和Encorafenib等。
黑色素瘤近年來(lái)已成為所有惡性腫瘤中發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤，年增長(zhǎng)率為3%-5%。據(jù)Globaldata黑色素瘤疾病報(bào)告統(tǒng)計(jì)，2016年全球黑色素瘤市場(chǎng)容量為83.80億美元，預(yù)估2023年市場(chǎng)容量將達(dá)到412.64億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為42.3%。我國(guó)黑色素瘤的發(fā)病率較低，但近年來(lái)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，每年新發(fā)病例約2萬(wàn)人，死亡率也呈逐年快速上升的趨勢(shì)。根據(jù)美國(guó)NCCN指南，免疫治療和靶向治療作為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤晚期患者的一線(xiàn)治療方案，而將生物化療和細(xì)胞毒療法作為二線(xiàn)，在我國(guó)，由于僅有羅氏制藥的靶向新藥佐博伏?(維莫非尼，Vemurafenib)正式上市，化療藥物仍然是重要的治療手段，在黑色素瘤治療領(lǐng)域中國(guó)還有很長(zhǎng)的道路要走。
由于BRAF抑制劑在黑色素瘤、結(jié)直腸腫瘤等領(lǐng)域上取得的良好效果，推動(dòng)了靶向BRAF的小分子化合物的蓬勃發(fā)展。第一代BRAF突變抑制劑(Vemurafenib和Dabrafenib)雖然在有B-RAF V600E突變的黑色素瘤身上取得了良好的效果，但其他腫瘤患者的BRAF V600E突變(如結(jié)直腸腫瘤)則效果不佳，且在一年之內(nèi)均產(chǎn)生抗藥性，因此，新的聯(lián)合用藥(如Binimetinib和Encorafenib的組合療法)和下一代的BRAF抑制劑(如PLX-8394、BGB-283及CEP-32496等)成為現(xiàn)階段的研發(fā)方向。
目前處于臨床階段的BRAF抑制劑共有9個(gè)，有三個(gè)來(lái)自于中國(guó)制藥企業(yè)，包括百濟(jì)神州的BGB-283、正大天晴與賽林泰的TQ-B3233膠囊和蘇州澤璟生物的多靶點(diǎn)多激酶抑制劑Donafenib。如果能成功上市，不僅可以填補(bǔ)中國(guó)在惡性黑色素瘤治療領(lǐng)域的空白，為中國(guó)黑色素瘤患者帶來(lái)更大的生機(jī)與希望，也可為其他存在BRAF V600E 突變的腫瘤患者帶來(lái)更多的用藥選擇。
Raf作為抗腫瘤治療中一個(gè)熱門(mén)的分子靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)相關(guān)的研究方興未艾，除了已有藥物處于臨床階段的公司，中國(guó)還有許多科研機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)已經(jīng)著眼于BRAF靶向藥物的研究。從國(guó)內(nèi)部分專(zhuān)利申請(qǐng)來(lái)看，越來(lái)越多的制藥公司加入BRAF抑制劑的研發(fā)陣營(yíng)，劍指國(guó)內(nèi)巨大的市場(chǎng)空白。
*聲明：本文由入駐新浪醫(yī)藥新聞作者撰寫(xiě)，觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表新浪醫(yī)藥新聞立場(chǎng)。
聯(lián)系客服
