糞便微生物移植（FMT）應(yīng)用于炎癥性腸?。?/span>IBD）療效尚不肯定，使用時(shí)需謹(jǐn)慎，特別是未對(duì)供者行糞便檢測(cè)及篩查的情況下。來(lái)自美國(guó)馬薩諸塞綜合醫(yī)院的Elizabeth L. Hohmann醫(yī)生等報(bào)道了潰瘍性結(jié)腸炎患者行FMT后出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒（CMV）感染1例，發(fā)表在2014年8月14日的NEJM雜志上。詳情如下：
病史回顧
一位37歲的潰瘍性結(jié)腸炎患者因腹部絞痛、腹瀉、便血1月入院。
患者7年前開(kāi)始出現(xiàn)灰色便伴黏液及血液，次年就診于另一家醫(yī)院，診斷為潰瘍性結(jié)腸炎，并予美沙拉嗪治療。
4年前，患者暴發(fā)了一次重癥潰瘍性結(jié)腸炎而再次就診于他院。結(jié)腸鏡顯示病變已延伸至橫結(jié)腸，并得到病理學(xué)確認(rèn)，經(jīng)過(guò)潑尼松和美沙拉嗪治療后，患者病情改善，其拒絕使用免疫抑制劑，后逐漸減少激素用量。
3年前，患者因大便次數(shù)增加、便血1月就診于我院門(mén)診?；颊咴V，此前因懷疑美沙拉嗪引起座瘡，自行將美沙拉嗪減量并停藥2周。此后又繼續(xù)使用美沙拉嗪及潑尼松治療，患者拒絕使用硫唑嘌呤。
此后的兩年半內(nèi)，患者潰結(jié)反復(fù)發(fā)作，不規(guī)律使用美沙拉嗪緩釋劑及潑尼松治療。曾短暫使用6-巰基嘌呤治療，但因肝功能受損而停用?；颊呔芙^使用抗TNF治療，采取不含谷物、乳糖、蔗糖的飲食及益生菌治療。
此后患者在門(mén)診復(fù)查。近5月的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 患者近5月的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果
2月前，患者出現(xiàn)左上腹絞痛、伴迫切感的水樣血便、背部痙攣、關(guān)節(jié)疼痛等癥狀波動(dòng)，考慮為潰結(jié)發(fā)作?；颊呔芙^行結(jié)腸鏡評(píng)估病情，糞鈣衛(wèi)蛋白升至473μg/g（正常值≤50）。
20天前，患者在門(mén)診復(fù)查，自訴通過(guò)改變飲食習(xí)慣、休息及益生菌治療而不使用其他藥物情況下，癥狀部分緩解?；颊邔?duì)青霉素及紅霉素過(guò)敏?；颊咦稍?xún)是否能進(jìn)行FMT，但被告知該法對(duì)復(fù)發(fā)性難辨梭菌腸炎療效較好，而在潰結(jié)中有效性不肯定。
體查：體重67.7kg，無(wú)陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)?；颊呔芙^接受結(jié)腸鏡檢查及美沙拉嗪類(lèi)藥物，于是予以潑尼松治療。
14天前，患者因大便次數(shù)增加（6次/日）及持續(xù)便血，潑尼松加量。
12天前，通過(guò)電話(huà)會(huì)診，建議其加用潑尼松灌腸劑，使用5天后，癥狀部分緩解。
3天前，患者訴發(fā)熱，最高溫度為38.1℃，大便4~5次/日，伴血便。
當(dāng)天，患者就診于門(mén)診，訴頻繁血便伴緊迫感，達(dá)10次/日，同時(shí)有消瘦（3周內(nèi)下降4kg）、疲乏、食欲下降、小關(guān)節(jié)疼痛、左腹疼痛（與飲食無(wú)關(guān)）、盜汗、發(fā)熱（最高38.8℃）?；颊叻从硯字芮霸闷淦拮蛹耙晃?/span>10月大的嬰兒的糞便在家行FMT治療。
既往有缺鐵性貧血病史（曾口服及靜脈補(bǔ)充鐵劑）、性腺功能低下癥（曾使用克羅米芬治療）、焦慮、季節(jié)性過(guò)敏、PPD試驗(yàn)陽(yáng)性（曾使用異煙肼治療），有益生菌及維生素D3服藥史。其在辦公室工作，與妻子及孩子一起居住。
患者幾乎不飲酒，無(wú)吸煙及靜脈藥物使用史。曾經(jīng)到過(guò)中美及南美，其為歐洲后裔，家族中午克羅恩病或潰結(jié)病史。
體查：體形消瘦，面色蒼白，體溫37.8℃，血壓116/56mmHg，脈搏86次/分，呼吸16次/分，血氧飽和度97%，體重64公斤，身高180cm，BMI 19.8kg/m2。腹平軟，左下腹輕壓痛，腸鳴音可及，余無(wú)明顯異常。
輔查：血鈣、血糖、肝腎功能正常，其他檢查結(jié)果如表1所列。靜脈予以甲強(qiáng)龍、生理鹽水及蔗糖鐵治療。
診斷及相關(guān)討論
Elizabeth L. Hohmann醫(yī)生總結(jié)，此患者的主要特點(diǎn)為既往有7年的潰結(jié)病史，曾多次發(fā)作，使用糖皮質(zhì)激素而沒(méi)有使用其他的免疫抑制劑控制，此次發(fā)病已有2月，并使用潑尼松治療。
入院時(shí)，患者有發(fā)熱、體重下降、惡化的血樣腹瀉、白細(xì)胞及血小板升高等表現(xiàn)。既往PPD陽(yáng)性，曾預(yù)防性使用異煙肼治療，然而Elizabeth L. Hohmann醫(yī)生認(rèn)為這與患者當(dāng)前出現(xiàn)的問(wèn)題無(wú)關(guān)，盡管胃腸道結(jié)核可能與IBD相似。
有趣的在于患者曾在家行2位供者提供的FMT治療（其中1位供者為嬰兒），這讓我們不得不考慮感染性疾病。
什么樣的感染性疾病能導(dǎo)致血樣腹瀉及在此區(qū)域內(nèi)流行？同時(shí)什么樣的感染性疾病可能與在家進(jìn)行的FMT治療有關(guān)，假設(shè)并未對(duì)供者的糞便進(jìn)行微生物檢測(cè)。
回顧患者病史，Elizabeth L. Hohmann醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，從一開(kāi)始，患者的癥狀就與多種細(xì)菌、病毒及寄生蟲(chóng)感染相符。接受糖皮質(zhì)激素治療的炎癥性腸?。?/span>IBD）患者的感染癥狀可能不典型，且感染的微生物數(shù)量較少。
血樣腹瀉
血樣腹瀉是大腸桿菌O157：H7及志賀菌感染的典型癥狀，出血型大腸桿菌的感染者通常無(wú)發(fā)熱，溶血性尿毒癥綜合癥在兒童中更常見(jiàn)。產(chǎn)酸克雷伯桿菌是新近發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致出血性腸炎的罕見(jiàn)微生物，常有抗菌素使用史。
患者出現(xiàn)癥狀時(shí)，社區(qū)并無(wú)感染性疾病的暴發(fā)流行，全國(guó)正逐漸上演沙門(mén)桿菌的暴發(fā)感染，但主要集中在西部地區(qū)。但該患者并無(wú)典型的細(xì)菌性腸炎表現(xiàn)。
感染和IBD
患者既往有IBD病史，那目前應(yīng)考慮什么感染呢？難辨梭狀桿菌在IBD患者中很常見(jiàn)，其感染與IBD發(fā)作相似或起加重作用。李斯特氏菌感染也有可能，特別是在有激素使用史時(shí)，雖然該患者的腹瀉十分嚴(yán)重及持久。
巨細(xì)胞病毒（CMV）感染是IBD常見(jiàn)的并發(fā)癥，并能在使用激素的患者中復(fù)發(fā)。腸道病毒能慢性感染免疫力低下的患者，但通常導(dǎo)致慢性腦膜腦炎，與此例不符。
FMT
FMT的目的是將正常人體內(nèi)的腸道細(xì)菌移植到菌群失調(diào)患者中，其最常見(jiàn)及受認(rèn)可的指征是難辨梭狀桿菌感染。許多觀察性研究及一些RCT研究表明其治療復(fù)發(fā)性難辨梭狀桿菌感染的有效率達(dá)90%。
從健康供體中獲得的糞便懸液可通過(guò)結(jié)腸鏡、灌腸、鼻胃管、鼻十二指腸管或膠囊移植入受者體內(nèi)。盡管對(duì)于篩查供者及其糞便有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，但關(guān)于移植中引起相關(guān)感染的信息還是十分有限的。
曾有報(bào)道說(shuō)經(jīng)結(jié)腸鏡行FMT可能導(dǎo)致諾如病毒感染，但尚未確切證實(shí)，也有假設(shè)認(rèn)為感染來(lái)自執(zhí)行此操作的醫(yī)務(wù)工作者。Elizabeth L. Hohmann醫(yī)生曾向一些專(zhuān)家發(fā)郵件咨詢(xún)，只獲得一個(gè)相關(guān)的回復(fù)，它描述了一例移植后，發(fā)生了由人芽囊原蟲(chóng)感染引起的腹瀉。
2013年，在FDA舉辦的關(guān)于FMT監(jiān)管的會(huì)議中，一位科學(xué)家報(bào)道了某供者其實(shí)為傷寒桿菌的攜帶者，盡管并無(wú)發(fā)熱等癥狀。這些提示從肛門(mén)端（經(jīng)結(jié)腸鏡等）行糞便微生物移植治療的感染可能性較經(jīng)口端小。
什么感染能通過(guò)10月大嬰兒的糞便傳播？一些患者咨詢(xún)FMT相關(guān)事宜時(shí)，表示希望使用兒童的糞便，他們認(rèn)為兒童糞便污染的可能性較小，且可以免除感染性疾病的檢測(cè)。目前CMV感染是該患者最可能的診斷，問(wèn)題是其是否就是經(jīng)移植治療后感染的。
這雖然可能性小，但也并非無(wú)可能。35歲以上的美國(guó)人中，50%~90%巨細(xì)胞血清學(xué)檢查陽(yáng)性。如果該患者之前無(wú)CMV暴露史，那就可能來(lái)自移植。CMV在尿中含量最高，但可通過(guò)尿布污染糞便。因此，Elizabeth L. Hohmann醫(yī)生認(rèn)為患者既往有IBD發(fā)作史，曾使用嬰兒的糞便在家行FMT，此過(guò)程中可能疊加了CMV感染。
Ashwin N. Ananthakrishnan醫(yī)生認(rèn)為，在潰結(jié)患者中出現(xiàn)腹瀉和血便是很難將潰結(jié)復(fù)發(fā)與由疊加感染區(qū)別。這兩個(gè)診斷可能并不互相獨(dú)立，因?yàn)楦腥究赡苡|發(fā)潰結(jié)復(fù)發(fā)。患者前一年的病程是疾病活動(dòng)的最佳評(píng)定指標(biāo)。
患者近兩年來(lái)間斷性復(fù)發(fā)并且未規(guī)律服藥，提示其下次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)升高。然而，其體重下降明顯、發(fā)熱及對(duì)先前有效的治療此次無(wú)反應(yīng)表明可能存在感染等其他因素，其中最可能的感染是難辨梭狀桿菌及CMV，此例中，患者曾在家行FMT，加大了診斷的復(fù)雜性。
患者此前在門(mén)診復(fù)查，并未發(fā)現(xiàn)難辨梭狀桿菌感染的危險(xiǎn)因素，嬰兒的糞便中常含難辨梭狀桿菌，但其糞便檢查結(jié)果為陰性，因而排除該診斷。
CMV結(jié)腸炎可能加重潰結(jié)，這在糖皮質(zhì)激素耐藥的患者中占1/3，其中大部分病例由CMV感染后再度激發(fā)導(dǎo)致。原發(fā)性CMV感染并不常見(jiàn)，經(jīng)常有發(fā)熱、不適、出汗等全身癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞及轉(zhuǎn)氨酶升高。
消化道CMV感染需要內(nèi)鏡及病理確認(rèn)，于是醫(yī)生們對(duì)患者行乙狀結(jié)腸鏡檢查。內(nèi)鏡顯示，炎癥活動(dòng)期，表現(xiàn)為充血、顆粒樣物質(zhì)、深潰瘍及周?chē)[（圖1），與重癥結(jié)腸炎、CMV感染或兩者相符。為了獲得確切診斷，對(duì)病變組織取活檢行病理檢查。
圖1 乙狀結(jié)腸鏡表現(xiàn)
臨床診斷
重癥結(jié)腸炎可能并發(fā)感染性結(jié)腸炎。Elizabeth L. Hohmann醫(yī)生的診斷：CMV腸炎及IBD。
病理討論
Vikram Deshpande醫(yī)生認(rèn)為，活檢標(biāo)本由腸粘膜的幾個(gè)碎片組成，都有炎癥表現(xiàn)，光鏡下（圖2A）可以發(fā)現(xiàn)黏膜糜爛、潰瘍，周?chē)轭w粒樣物質(zhì)，同時(shí)存在隱窩炎。隱窩結(jié)構(gòu)改變、變淺及基底部漿細(xì)胞增多都支持慢性炎癥的診斷。
在IBD患者中，有幾項(xiàng)檢查支持是否有CMV感染，如血清CMV抗原檢測(cè)、或者特異性PCR檢測(cè)，然而，即便發(fā)現(xiàn)存在CMV病毒蛋白或DNA也不能確定CMV腸炎的診斷，后者須存在腸粘膜損傷。再者，陰性結(jié)果也不能排除胃腸道疾病。
活檢標(biāo)本HE染色、免疫組化、PCR檢測(cè)有助于CMV腸炎的診斷。其中，HE染色的靈敏度最低，此外病毒感染導(dǎo)致的細(xì)胞改變十分輕微，因而免疫組化是HE的有利輔助措施。PCR檢測(cè)的靈敏度最高，但如無(wú)腸粘膜損傷，其陽(yáng)性結(jié)果的臨床意義尚不肯定。
CMV腸炎的診斷常常依賴(lài)于HE染色發(fā)現(xiàn)病毒導(dǎo)致的細(xì)胞損害的依據(jù)及免疫組化結(jié)果，特別是在糖皮質(zhì)激素耐藥的患者中。
仔細(xì)閱片，可發(fā)現(xiàn)患者的活檢標(biāo)本中夾雜著一些體積稍大的細(xì)胞，其胞漿為亮紅色，核增大，含核內(nèi)包涵體，支持CMV感染的診斷（圖2B）。免疫組化也發(fā)現(xiàn)幾個(gè)大的免疫反應(yīng)細(xì)胞。免疫組化發(fā)現(xiàn)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于HE染色所發(fā)現(xiàn)的數(shù)目。
圖2 病理結(jié)果
值得一提的是，患者入院5天后，采血行CMV核酸檢測(cè)，結(jié)果示其DNA含量為1450拷貝/mL，這些檢查結(jié)果進(jìn)一步支持重癥活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎并發(fā)CMV感染。
治療方案及討論
Ananthakrishnan醫(yī)生認(rèn)為，潰結(jié)并發(fā)CMV感染非常值得討論。一些研究認(rèn)為，CMV只是一個(gè)與疾病無(wú)關(guān)的旁觀者，而另一些研究認(rèn)為，它加重結(jié)腸炎癥并增加結(jié)腸切除術(shù)的可能性。在某些情況下，如此例患者，CMV感染使?jié)⒔Y(jié)難以控制，特異性的抗病毒治療將更有利。
為此，對(duì)患者加予靜脈更昔洛韋及口服纈更昔洛韋治療，一般來(lái)說(shuō)，此方案的副作用在可接受范圍內(nèi)且治療成功率較高。盡管某些患者可能稍后會(huì)采取免疫抑制劑治療，即便在未采取預(yù)防性措施的情況下，CMV復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也非常低。
菌群失調(diào)在潰結(jié)的發(fā)病中起重要作用，IBD患者腸道菌群的多樣性下降，因此，FMT也逐漸引起大家關(guān)注。有些潰結(jié)患者可能不適合，但對(duì)于中度或重度的潰結(jié)患者來(lái)說(shuō)，FMT可能使其獲益。不幸的是，相關(guān)研究的病例數(shù)較少，且為非隨機(jī)、各研究間結(jié)果差異大。
盡管有些患者病情可能得到改善或緩解，偶爾也有病情惡化的情況發(fā)生。FMT在IBD中的療效尚不明確，因此，Ananthakrishnan醫(yī)生建議，目前除了臨床研究外，暫不支持FMT應(yīng)用于IBD中。
患者預(yù)后
患者接受了2周的抗CMV治療，初始反應(yīng)良好。由于患者既往病情嚴(yán)重、難以控制，醫(yī)生予其英夫利昔單抗治療，其已成功接受標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)劑量治療，現(xiàn)在采用維持劑量，有良好的臨床反應(yīng)?；颊吣壳盁o(wú)發(fā)熱及其他全身癥狀的復(fù)發(fā)，大便規(guī)律。
菌群失調(diào)與IBD的關(guān)系
Ananthakrishnan醫(yī)生認(rèn)為菌群改變既是IBD發(fā)病的病理過(guò)程也是結(jié)局。腸道炎癥改變菌群，并且，即使在同一個(gè)患者中，炎癥組織和非炎癥組織中的菌群也有所差別。炎癥可以改變腸道菌群，但總體來(lái)說(shuō)，在IBD患者中的非炎癥組織中，其菌群的多樣性也是下降的。目前越來(lái)越多的人開(kāi)始研究，在IBD發(fā)生前腸道菌群是如何改變的。
Hohmann醫(yī)生目前尚不能確定患者是否由于再度激發(fā)而產(chǎn)生了CMV腸炎，因其之前未行血清學(xué)檢查。據(jù)統(tǒng)計(jì)，原發(fā)性CMV感染的可能性不大。此例提示我們，需要考慮FMT所致感染性并發(fā)癥，特別是在未對(duì)供者進(jìn)行篩選而直接在家行FMT治療的情況。
糞鈣衛(wèi)蛋白在北美與歐洲的應(yīng)用不一，在歐洲，糞鈣衛(wèi)蛋白檢測(cè)被廣泛應(yīng)用于IBD的處理中，而在美國(guó)，其使用則不那么廣泛及方便，需2周~3周的周轉(zhuǎn)時(shí)間。理想情況下，其主要應(yīng)用于IBD發(fā)病可能性低的人群的篩查中，陰性結(jié)果可能不需進(jìn)一步行內(nèi)鏡檢查。
解剖學(xué)診斷
慢性活動(dòng)性結(jié)腸炎，與潰瘍性結(jié)腸炎基本相符，同時(shí)疊加CMV結(jié)腸炎。
聯(lián)系客服
