導(dǎo) 讀
在本期的Cancer Cell中，對(duì)肺癌治療的研究有了新進(jìn)展，Hellmann等人在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中描述了腫瘤突變負(fù)荷（TMB）作為獨(dú)立預(yù)測(cè)性標(biāo)記物的重要特征，從而預(yù)測(cè)出將nivolumab聯(lián)合ipilimumab作為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的一線(xiàn)治療的效果。這是癌癥在基因水平的又一突破。
最近幾年，免疫治療在肺癌的治療領(lǐng)域拔得頭籌，而PD-1/L1更是被看做是“抗癌神藥”，然而由于患者的個(gè)體差異等，并不是每名肺癌患者都適合聯(lián)合免疫治療。那怎樣才能更有效地確定患者的治療方案呢？TMB提供了進(jìn)一步的臨床研究方向。
最新發(fā)現(xiàn)，通過(guò)涉及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）或程序性死亡（配體）1（PD- L1）的抑制途徑，癌細(xì)胞能夠抑制免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致在嚴(yán)格控制的條件下，保留預(yù)先存在的具有特異性T細(xì)胞反應(yīng)機(jī)制的抗體。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑極大地改變了針對(duì)各種轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的傳統(tǒng)觀點(diǎn)。
迄今為止，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），Merkel細(xì)胞癌，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌，膀胱癌，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，和任何組織亞型的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高腫瘤。這些治療最相關(guān)的觀察結(jié)果是它們能夠在一部分患者中提供長(zhǎng)期的腫瘤控制。在NSCLC的第一階段nivolumab試驗(yàn)的隨訪(fǎng)中顯示只有少數(shù)患者長(zhǎng)期受益。
在接受預(yù)先治療的小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者中，單獨(dú)使用nivolumab并聯(lián)合ipilimumab僅使RR（相對(duì)危險(xiǎn)度）增加10％和25％，表明與NSCLC相比活性較低。根據(jù)國(guó)家綜合網(wǎng)絡(luò)指南，由于觀察到長(zhǎng)期的疾病控制效果，nivolumab±ipilimumab目前被推薦用于難治性SCLC患者。
癌癥是由體細(xì)胞突變的累積引起的。非同義突變可能引起MHC在惡性腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的新抗原，偶爾引發(fā)惡性細(xì)胞的T細(xì)胞依賴(lài)性排斥反應(yīng)。腫瘤突變負(fù)荷（TMB）由每個(gè)基因組區(qū)域的體細(xì)胞突變數(shù)決定。
TMB在腫瘤中的變化很大，范圍從每兆堿基0.001至400多個(gè)突變。 NSCLC和SCLC表現(xiàn)出高突變率，可歸因于廣泛接觸煙草煙霧。非同義突變和新抗原負(fù)荷升高均與黑素瘤對(duì)ipilimumab的反應(yīng)有關(guān)，更高的TMB與抗PD1治療對(duì)NSCLC具有更大益處。
研究發(fā)現(xiàn)，，通過(guò)全外顯子組測(cè)序（WES）測(cè)量的高TMB，可觀察到 nivolumab±ipilimu-mab在NSCLC或SCLC患者中具有更明顯的療效。這些結(jié)果證實(shí)了TMB作為免疫治療的獨(dú)立生物標(biāo)志物的重要性，正如在其他腫瘤類(lèi)型包括黑色素瘤，腎臟，尿路上皮，胃癌，結(jié)腸直腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中所證實(shí)的那樣。
另一方面，對(duì)于低TMB的患者來(lái)說(shuō)，聯(lián)合治療并沒(méi)有比nivolumab單藥治療更有利于生存。在非小細(xì)胞肺癌患者中，TMB在患者中較高表達(dá)，具有高反應(yīng)性和持久性的臨床益處。 PD-L1表達(dá)和TMB與RR和無(wú)進(jìn)展生存期獨(dú)立相關(guān)，5例PD-L1陰性和TMB高度腫瘤患者中有4例有反應(yīng)。
這些發(fā)現(xiàn)表明，TMB和PD-L1檢測(cè)可能在將來(lái)以不同NSCLC治療系中存在多種免疫治療選擇的臨床情況下以互補(bǔ)方式使用;此外，包括免疫療法單一療法和免疫療法/化療和免疫治療/免疫療法組合在內(nèi)的各種方法正在成為新的治療選擇。目前，把TMB結(jié)合到肺癌基因組測(cè)序中，可給臨床醫(yī)生和患者最全面最有價(jià)值的精準(zhǔn)治療指導(dǎo)。
參考文獻(xiàn):
Antonia, S.J., Lo′ pez-Martin, J.A., Bendell, Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Lung Cancer
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