從1914年奎尼丁成為最早應(yīng)用的抗心律失常藥物(AAD)到21世紀(jì)初決奈達(dá)隆等相繼問(wèn)世，抗心律失常藥物的臨床應(yīng)用已有近百年的歷史。然而，1991年CAST試驗(yàn)結(jié)果的公布出乎人們的意料，使全世界開(kāi)始重新認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)抗心律失常藥物的致心律失常作用等諸多安全性問(wèn)題。2004年，AFFIRM研究的亞組分析也提示，心房顫動(dòng)患者心律控制的獲益，可能被抗心律失常藥物的不良反應(yīng)所抵消。深入分析后不難發(fā)現(xiàn)，抗心律失常藥物的不良反應(yīng)往往與藥物劑量、用藥時(shí)間和患者的基礎(chǔ)疾病等因素相關(guān)，其中一些不良反應(yīng)是較為特異性的，如胺碘酮的肺毒性和甲狀腺損害。新型抗心律失常藥物決奈達(dá)隆雖已經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局獲批，盡管更為安全，但療效卻不如胺碘酮，且增加心房顫動(dòng)合并心衰患者死亡率和永久性心房顫動(dòng)的心血管事件，因此未能改變房顫抗心律失常藥物治療的窘境。
所以，了解抗心律失常藥物的不良反應(yīng)有助于臨床醫(yī)生合理安全用藥，現(xiàn)將常用抗心律失常藥物的不良反應(yīng)作一總結(jié)。利多卡因?qū)儆冖馼類抗心律失常藥物，主要用于治療室性心律失常。常見(jiàn)的不良反應(yīng)：不良反應(yīng)多發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)，如表現(xiàn)為眩暈、感覺(jué)異常、意識(shí)模糊、譫妄、昏迷、視力模糊、言語(yǔ)不清、定向障礙、癲癇大發(fā)作等。這些不良反應(yīng)在兒童及老年人中常見(jiàn)，并與劑量和輸液速度有關(guān)。利多卡因的代謝產(chǎn)物同樣具有神經(jīng)毒性作用，對(duì)于肝腎功能不全和長(zhǎng)時(shí)間用藥者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，當(dāng)血藥濃度＞9 mg/L時(shí)容易發(fā)生精神癥狀、癲癇和呼吸抑制。心臟方面的毒性有房室傳導(dǎo)阻滯，用藥前已存在束支阻滯和下壁心梗的患者較易發(fā)生。所以，在應(yīng)用利多卡因時(shí)必須監(jiān)測(cè)心電圖。少見(jiàn)的不良反應(yīng)：有過(guò)敏、高鐵血紅蛋白血癥、血小板減少性紫癜等。輕微的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)停藥后即可緩解。當(dāng)出現(xiàn)躁狂或誘發(fā)精神病，應(yīng)及時(shí)請(qǐng)神經(jīng)科會(huì)診，一般給予安定對(duì)癥治療可逐漸消退。若發(fā)生較為嚴(yán)重的房室傳導(dǎo)阻滯，停藥的同時(shí)還需應(yīng)用阿托品、異丙腎上腺素等，必要時(shí)安裝臨時(shí)起搏器。美西律也屬于Ⅰb類抗心律失常藥物，其藥理作用及不良反應(yīng)與利多卡因相似。其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲減退等，皮膚紅斑、血小板減少、肝炎也偶見(jiàn)報(bào)道。該藥經(jīng)腎臟排泄，當(dāng)腎功能不全或尿液堿性增大時(shí)，血藥濃度將增加，發(fā)生不良反應(yīng)的可能性增大。神經(jīng)系統(tǒng)和心臟方面的不良反應(yīng)處理同利多卡因，至于消化系統(tǒng)的不良反應(yīng)一般停藥后可緩解。普羅帕酮為Ⅰc類抗心律失常藥物，適用于室上性早搏或心動(dòng)過(guò)速。ERAFT試驗(yàn)表明，普羅帕酮的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，大劑量(850mg/d)組不良反應(yīng)停藥率為19.1%，高于小劑量(650 mg/d)組的不良反應(yīng)停藥率(10.8%)。常見(jiàn)的不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)如惡心、嘔吐、味覺(jué)異常等，部分患者可出現(xiàn)眩暈、頭痛，因其具有β受體阻滯作用，可引起支氣管痙攣，加重心衰。普羅帕酮抑制肝酶活性，可增加地高辛、茶堿和華法林等藥物的血藥濃度。少見(jiàn)的不良反應(yīng)：包括肝酶升高、粒細(xì)胞減少和抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征。對(duì)于慢性阻塞性肺疾病、哮喘和心衰的患者應(yīng)避免應(yīng)用，初始用藥時(shí)應(yīng)3～4 d進(jìn)行心電圖檢查，以后3～6個(gè)月復(fù)查1次心電圖。心電圖QRS延長(zhǎng)＞20%或Q-T間期明顯延長(zhǎng)者，應(yīng)減量或停藥。對(duì)于二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯及雙束支傳導(dǎo)阻滯的患者應(yīng)禁用。普羅帕酮由肝臟代謝，腎臟排泄，首過(guò)效應(yīng)明顯且具有個(gè)體差異，對(duì)于腎臟功能不全者應(yīng)減量。胺碘酮是Ⅲ類抗心律失常藥物的代表，在維持竇性心律、預(yù)防房顫復(fù)發(fā)方面優(yōu)于Ⅰ類抗心律失常藥和索他洛爾，不過(guò)其器官毒性作用也最為明顯。有文獻(xiàn)指出，高達(dá)80%的患者在服藥期間甚至是停藥后可出現(xiàn)各種程度不一的不良反應(yīng)。●甲減或甲亢：甲狀腺功能減退(甲減)多發(fā)生于碘攝入充分的地區(qū)，甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)多發(fā)生于碘缺乏地區(qū)。胺碘酮導(dǎo)致的甲減可以發(fā)生在正常的甲狀腺，也可以發(fā)生于有潛在異常的甲狀腺。橋本甲狀腺炎是胺碘酮導(dǎo)致甲減最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。胺碘酮導(dǎo)致的甲減，常出現(xiàn)于服用胺碘酮后6～12個(gè)月，表現(xiàn)為皮膚干燥、怕冷、注意力不集中，甲狀腺腫在胺碘酮導(dǎo)致的甲減中很少見(jiàn)。胺碘酮導(dǎo)致的甲亢在老年患者中可能沒(méi)有明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為體重降低及一些非特異性的癥狀。由于胺碘酮有β受體阻滯劑的作用，所以其導(dǎo)致的甲亢患者常沒(méi)有心悸癥狀。●肺損害：是胺碘酮導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。胺碘酮的肺毒性表現(xiàn)，從輕度亞急性表現(xiàn)到快速進(jìn)展為致命性的呼吸窘迫綜合征不等。開(kāi)始常有非特異性癥狀，如咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、體重減輕等，這些癥狀往往被心臟的癥狀掩蓋，而延誤肺纖維化的診斷，這一延誤有時(shí)是致命性的。
胺碘酮的肺臟毒性作用，并不一定是長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用后才出現(xiàn)的。有報(bào)道應(yīng)用胺碘酮48 h后，就有致死性肺纖維化發(fā)生，也有些病例在應(yīng)用低劑量胺碘酮后很短時(shí)間內(nèi)就發(fā)現(xiàn)肺毒性。①長(zhǎng)期應(yīng)用胺碘酮后，可能會(huì)導(dǎo)致皮膚對(duì)光線過(guò)敏，有些患者皮膚變成藍(lán)灰色。②也有報(bào)道胺碘酮造成轉(zhuǎn)氨酶升高、腹水、黃疸和肝硬化。③在應(yīng)用胺碘酮負(fù)荷劑量時(shí)，可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，如震顫、共濟(jì)失調(diào)、疲倦、失眠、噩夢(mèng)等。④角膜沉積與胺碘酮治療的時(shí)間、劑量有關(guān)，幾乎所有長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用胺碘酮的患者都有角膜沉積，但不影響視力，停藥后角膜沉積可逐漸消失。少見(jiàn)的不良反應(yīng)：長(zhǎng)期治療后，1%的患者會(huì)出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，有可能為感知和運(yùn)動(dòng)障礙。甲亢或甲減的處理：胺碘酮誘發(fā)的甲亢，輕者多在減量或停藥后數(shù)月至1年內(nèi)恢復(fù)；重者需要多種抗甲狀腺藥物，甚至需要甲狀腺切除手術(shù)。胺碘酮誘發(fā)甲減的患者，停藥后甲狀腺功能仍不能恢復(fù)時(shí)，應(yīng)加用甲狀腺素。肺毒性的處理：如用藥期間出現(xiàn)呼吸道癥狀，應(yīng)引起高度重視。對(duì)疑有肺毒性者，即使及時(shí)停藥，肺毒性仍可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。早期輕度肺毒性停藥后可逆轉(zhuǎn)，可采用糖皮質(zhì)激素治療。其他損害的處理：出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩伴逸搏心律，二度房室傳導(dǎo)阻滯者，應(yīng)及時(shí)停藥。如情況嚴(yán)重或停藥數(shù)天后仍未緩解，則需按具體情況給予相應(yīng)的處理，同時(shí)應(yīng)注意排除電解質(zhì)紊亂或合并用藥的不良反應(yīng)。胺碘酮導(dǎo)致的嚴(yán)重緩慢型心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)性室速，尤其是伴有血流動(dòng)力學(xué)障礙的患者(無(wú)冠心病、心絞痛等使用異丙腎上腺素禁忌證)，異丙腎上腺素應(yīng)作為一線治療藥物使用。決奈達(dá)隆是苯并呋喃的一種衍生物，結(jié)構(gòu)和藥理作用類似于胺碘酮但不含碘，對(duì)器官的毒性理論上較胺碘酮低。決奈達(dá)隆被批準(zhǔn)上市后陸續(xù)出現(xiàn)了一些肝功能衰竭的病例報(bào)告，雖然并沒(méi)有直接的證據(jù)證明這種不良反應(yīng)與決奈達(dá)隆有關(guān)，但是美國(guó)和歐洲的藥品管理部門(mén)還是建議在接受決奈達(dá)隆治療時(shí)，應(yīng)定期復(fù)查肝功能。加之一些肺間質(zhì)纖維化的報(bào)道，使得臨床醫(yī)生不得不重審該藥治療時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)獲益比。根據(jù)目前的報(bào)道，決奈達(dá)隆導(dǎo)致的一些輕微不良反應(yīng)通過(guò)停藥即可緩解，若出現(xiàn)肝功能損害或是肺部損害則需要立即停藥觀察，必要時(shí)需要與?？漆t(yī)生會(huì)診處理。總之，抗心律失常藥物的發(fā)展相對(duì)遲滯，藥物臨床應(yīng)用的安全性更是不容忽視，熟知這些常用抗心律失常藥物的不良反應(yīng)才能及時(shí)診治，進(jìn)而避免給患者的生命健康帶來(lái)更大的損害。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 馬長(zhǎng)生
