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1.什么是雙極雄激素治療？

恩雜魯胺是雄激素受體途徑抑制劑，因此經(jīng)過恩雜魯胺治療后的前列腺癌再發(fā)生進展，一般對其他的抗雄激素治療效果較差，無明顯應(yīng)答。奇怪的是，這時如果快速地超生理范圍的升高血清睪酮濃度，然后再降低到去勢水平，卻有可能使腫瘤再次對抗雄激素治療重新產(chǎn)生有效應(yīng)答。這種快速升高再降低血清睪酮濃度的治療方法，即是我們今天所要闡述的雙極雄激素治療，英文名稱bipolar androgen therapy (BAT)。

2. BAT只是個有趣的悖論？

顯示，這個BAT是個有趣新穎的治療方法。但是這個觀念似乎與我們已經(jīng)形成的常規(guī)認識相違背。相信在這個概念誕生之前，沒有哪個醫(yī)生會冒風險給前列腺癌患者進行補充睪酮治療。我們都知道睪酮是維持男性第二性征及維持性生活的關(guān)鍵激素，并且補充外源性睪酮還能治療睪酮水平偏低導(dǎo)致的性功能障礙，或者治療男性遲發(fā)性性腺功能減退癥患者，幫助其提高性功能，緩解男性“絕經(jīng)期”相關(guān)癥狀。但是對于前列腺癌患者，無論是間斷還是持續(xù)內(nèi)分泌治療，都是要最大限度的進行雄激素阻斷。即便對于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者進行化療，維持去勢水平也還是化療治療的基礎(chǔ)，而阿比特龍、恩雜魯胺等治療更是完全消滅了雄激素的產(chǎn)生渠道或者作用途徑。因此，這75年前列腺癌內(nèi)分泌治療經(jīng)驗的繼承和延續(xù)，都提示BAT方案可能有悖常規(guī)。那么，BAT方案用于mCRPC是否可行呢，如果可行，效果如何呢？

3.BAT實戰(zhàn)研究

2018年1月Lancet Oncol正式發(fā)表了Benjamin Teply等人的最新研究，即BAT治療恩雜魯胺治療失敗的mCRPC患者。BAT概念首次因此得以提出。

這是個只有30個樣本量的二期臨床研究，經(jīng)過恩雜魯胺失效后的mCRPC患者給予持續(xù)的LHRH激動劑維持去勢水平基礎(chǔ)上，再給予400 mg QD外源性的睪酮環(huán)戊丙酸酯肌肉注射，28天為一個周期，每3周檢測一次腫瘤進展情況，直到出現(xiàn)腫瘤進展則停止BAT治療。對于BAT治療出現(xiàn)腫瘤進展者，經(jīng)過28天睪酮濃度洗脫期后，睪酮濃度恢復(fù)到維持去勢水平，此時再給予160 mg QD恩雜魯胺治療。觀察終點都是對比基線PSA下降50%。

30例接受BAT治療患者中，有9例（30%）經(jīng)過BAT治療后獲得PSA下降達50%。29例患者完成全部的BAT治療，其中21例（70%）BAT治療后出現(xiàn)腫瘤進展后再給予恩雜魯胺治療。這29例中有15例（52%）獲得PSA下降50%。此舉推遲了8.6個月的臨床或影像學無進展生存期，也推遲了其他治療方案的實施時間。并且BAT療效似乎與初始循環(huán)腫瘤細胞（CTC）數(shù)目無關(guān)。并發(fā)癥方面，3例（10%）出現(xiàn)3-4級的副反應(yīng)，主要是高血壓。還有1例（3%）出現(xiàn)心梗及肺梗等并發(fā)癥。

因此，BAT似乎對無癥狀的mCRPC患者治療安全有效，并且能夠使得大多數(shù)患者重新獲得有效的恩雜魯胺治療反應(yīng)。

表-1 隨著時間推移，給予BAT治療后，9例（30%）患者出現(xiàn)PSA下降超過50%，獲得臨床及影像學無進展生活獲益。

表-2 BAT治療出現(xiàn)進展后，再給予恩雜魯胺治療，15例（52%）患者再次出現(xiàn)PSA下降超過50%，獲得臨床及影像學無進展生活獲益。

參考文獻：1.Teply B A, Wang H, Luber B, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(1): 76-86.

2.Evans C P. Bipolar androgen therapy: an intriguing paradox[J]. The Lancet Oncology, 2018, 19(1): 8-10.