來源： 美中嘉和
在過去的一年，針對超過16種腫瘤的31種新的治療方法被美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準上市。美國東部時間2018年1月30日，美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布去年腫瘤治療領域進展。
CAR-T技術被提名為年度最重要的進展
美國臨床腫瘤學會的專家提名2018年度最重要的進展為腫瘤免疫治療——CAR-T技術（tisagenlecleucel，Kymriah, Novartis）。
2017年，CAR-T技術首次被批準用于急性淋巴細胞白血病。詳情請看：CAR-T療法引領腫瘤治療進入全新時代，無效或不付費
這項技術斬獲兩個“史上第一”，這是被美國FDA批準的第一個腫瘤過繼性細胞免疫療法和第一個腫瘤基因療法。
美國腫瘤專家組提到，CAR-T技術或許是第一個可以治愈復發(fā)的兒童急性淋巴細胞白血病（兒童最常見的腫瘤）的治療方法。在一項臨床試驗中，5位患者中有4位在治療后，一直處于未復發(fā)狀態(tài)，這也是過去兒童腫瘤治療10年中，最有意義的進展之一。
專家組同時還提名了另外一個CAR-T技術，axicabtagene ciloleucel (Yescarta, Kite Pharma)這一技術被FDA批準用于一種特定類型淋巴瘤（彌漫大B細胞淋巴瘤）。
另外，在多發(fā)性骨髓瘤的研究中，CAR-T療法也顯示了令人鼓舞的前景。
腫瘤的“異病同治”
2017年在腫瘤治療領域的另一項重大突破在于，首次提出根據腫瘤的遺傳學特征而不是發(fā)病部位來治療患者。
Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co) 是一種腫瘤免疫檢查點治療藥物，去年被美國FDA批準用于攜帶錯配修復缺陷（dMMR）或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的實體瘤的患者，詳情請看：Keytruda譜寫劃時代篇章——FDA首次不按病種核批抗腫瘤療法。
在報告中，專家組還特地提到另外一種正在研究的藥物，由Loxo Oncology研發(fā)的larotrectinib ，是一種原肌球蛋白受體激酶 (TRK) 融合蛋白的選擇性抑制劑，而這種融合蛋白則是基因異常發(fā)生后的產物，即癌細胞中的 TRK 基因同其它基因融合后引發(fā)的異常表現。TRK 融合較為罕見，但也會發(fā)生在許多不同的癌癥類型中，成人和兒童腫瘤都可以出現。Larotrectinib非常有可能成為首個靶向性、口服且與腫瘤類型無關的療法，這種癌癥療法能治療多種類型的癌癥，而且與患者的年齡并沒有關系。
患者的參與勝似藥物
這份年度進展報告特意提到了去年在世界頂級醫(yī)學期刊JAMA雜志上（(JAMA 2017;318;197-198）刊登的一項研究報告，基于網絡、患者自主上報癥狀的一套系統(tǒng)可以幫助晚期癌癥患者活的更久。
這個基于網絡的自我癥狀報告系統(tǒng)可以幫助患者在癥狀加重時及時的告知醫(yī)師，從而讓醫(yī)生給與對應治療，例如降低化療劑量或者給予支持治療等等。對于處于晚期癌癥的患者，使用這套系統(tǒng)后，比僅接受化療可多活至少5個月(31個月 vs 26個月)。
專家組如是說：這項技術帶來的生存獲益，比FDA在2016年批準的所有腫瘤藥物帶來的生存獲益還要大。
目前一項全國范圍的臨床試驗正在開展。
肺癌治療進展
在過年的一年里，非小細胞肺癌的一線治療隊伍中，又有兩種新的治療方法被認可。
艾樂替尼（又稱阿雷替尼，alectinib , Alecensa, Roche) ，用于一線治療ALK突變的肺癌的患者。詳情請看：艾樂替尼獲批！ALK突變NSCLC患者一線治療又添猛將！；
Pembrolizumab (Keytruda, Merck & Co)，單用或者聯(lián)合化療，用于肺癌的一線治療。詳情請看：有效率幾乎為傳統(tǒng)化療的兩倍！PD-1聯(lián)合化療榮耀登頂肺癌一線治療！
此外，針對中晚期腫瘤，另一個免疫治療藥物durvalumab (Imfinzi, AstraZeneca)，被證實相比使用目前標準治療方案可以很大程度的減緩腫瘤惡化，這是近些年首個證實在3期局部肺癌中的治療有效的方案。3期肺癌患者大約占到所有非小細胞肺癌患者的三分之一。
免疫檢查點抑制劑已經改變了晚期非小細胞肺癌的治療模式，目前已經有3種免疫檢查點藥物被批準，包括nivolumab, pembrolizumab, and atezolizumab。而且在那些沒有基因突變的非小細胞肺癌患者中，如果PD-L1表達大于50%，可以考慮使用pembrolizumab直接治療；如果PD-L1表達水平未知，而且病理類型為非鱗，也可以考慮使用pembrolizumab聯(lián)合化療直接治療。
在臨床試驗中，這些接受免疫檢查點治療的患者比起那些接受標準化療的患者，可以活的更久。但是由于免疫檢查點抑制劑應用臨床時間較短，所以其長期生存效應還未可知。
盡管還有很多未知，但ASCO報告預測，如果所有非小細胞肺癌患者按照適應癥接受PD-1免疫檢查點治療，每年可挽救25萬例患者生命。
膀胱癌治療模式改變
膀胱癌也是一個被免疫治療改寫治療模式的癌種。尿路上皮癌，是晚期膀胱癌中最難治的一種，如果僅接受標準化療，只有5%的患者可以活過5年。而且近30年內，膀胱癌的治療領域都沒有什么進展。
隨著免疫治療的出現，膀胱癌的治療發(fā)生了新的變化，免疫治療為患者提供了一個相比標準化療可以活的更久、活的更好的機會，詳情請看：重磅消息，膀胱癌新藥Atezolizumab在美獲批上市！。
Atezolizumab是第一個被FDA認可的膀胱癌免疫治療藥物，隨后很快又有4種免疫治療被批準，包括nivolumab, avelumab (Bavencio, EMD Serono), pembrolizumab, and durvalumab.。
腦膠質瘤進展
腦膠質瘤是最常見的成人腦部腫瘤之一，在目前的治療技術下，只有不到10%的患者可以活5年。在2017年年度進展中，專家組也提到了兩種新的可能延長患者生命的治療策略。
新技術TTF聯(lián)合標準治療可顯著改善患者生存情況。TTF技術是一種腫瘤治療電場，在標準的手術、放化療后，攜帶TTF設備的患者相比那些不攜帶TTF設備的患者來說，生存時間可以延長5個月（21個月 vs 16個月），而5年后生存機會也大幅度提升（13% vs 5%）。TTF設備(Optune, Novocure Ltd)已經于2015年被FDA批準認可。
將替莫唑胺添加到短療程放療中，亦可以顯著改善患者生存（9.3個月 vs 7.6個月），而且生存質量相似。研究還發(fā)現，攜帶甲基化- MGMT基因的患者，在接受完替莫唑胺聯(lián)合放療后，有更好的預后（13.5個月 vs 7.7個月）。
乳腺癌治療進展
對于那些攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者，PARP抑制劑olaparib (Lynparza, AstraZeneca)相比化療，可以更好的延長患者生存時間。FDA已經批準olaparib用于BRCA基因突變的乳腺癌患者，這些患者約占到所有乳腺癌患者的3%，詳情請看：FDA批準奧拉帕尼乳腺癌新適應癥。
對于HER2陽性的早期乳腺癌患者，雙靶向治療，Pertuzumab （Perjeta, Genentech）聯(lián)合trastuzumab (Herceptin, Genentech)可以降低浸潤性乳腺癌發(fā)生風險，尤其是那些淋巴結陽性、HER2陽性、激素受體陰性患者發(fā)生浸潤性乳腺癌的風險。
在內分泌治療方面，有研究表明，對那些高風險乳腺癌患者延長內分泌治療（10年 vs 5年）可以降低乳腺癌復發(fā)風險以及對側乳腺癌發(fā)生風險。
前列腺癌治療進展
報告指出，在具有里程碑意義的ProtecT試驗(N Engl J Med. 2016;375:1415-1424)中，接受手術、放療或主動監(jiān)測的患者中10年生存期沒有差異，盡管主動監(jiān)測可能會帶來更多的癌癥惡化和轉移風險。
另一項長期研究PIVOT試驗發(fā)現，與主動監(jiān)測相比，手術并不能降低死亡風險，但是接受手術的男性在10年內會發(fā)生更多的性功能障礙和尿失禁。
還有另外兩項研究提供了各種治療之后出現不良事件的細節(jié)，并比較了接受根治性前列腺切除術、外照射放療和主動監(jiān)測之后的生活質量(JAMA. 2017;317:1126-1140, 1141-1150)。
美國腫瘤專家組這樣評論，“綜合來說，這些來自于臨床試驗及現實生活中的患者的發(fā)現將有助于幫助臨床醫(yī)生更好的勸告患者關于局部前列腺癌的各種治療方案的風險及益處?！?/p>
對于晚期前列腺癌，通過兩項大型臨床試驗（LATITUDE和STAMPEDE）建立了一項新的治療標準，顯示了通過將阿比特龍（Zytiga, Janssen）加入標準的雄性激素剝奪療法而獲得的生存獲益（ADT）(N Engl J Med. 2017;377:352-360, 377:338-351)。在STAMPEDE試驗中，使用標準治療的3年生存率為76%，而在標準治療中加入阿比特龍的3年生存率達到了83%。
此外，一項大型臨床試驗（RTOG 9601）發(fā)現，在放療中加入ADT(含比卡魯胺)可以幫助手術后出現局部復發(fā)的男性活得更長：ADT 放療的12年生存率為76%，單獨放療的12年生存率為71%(N Engl J Med. 2017;376:417-428)。當然，在這項試驗中使用的比卡魯胺現在已經很少使用。專家組評論說“這些發(fā)現提供了強有力的證據，支持將ADT聯(lián)合放療的治療應用于手術后出現局部復發(fā)的男性?！?/p>
“少即是多”的幾個例證
當談到化療時，應該考慮“少即是多”。
一項納入了12800位患者的meta分析顯示，接受3個月輔助化療和6個月輔助化療的患者相比，預后相似，而且副作用少。
專家組表示，對于低風險的3期結腸癌患者，3個月的短期療程將可能成為新的治療標準；對于高風險癌癥的患者，短期持續(xù)治療的決定必須謹慎權衡復發(fā)風險以及患者的耐受化療能力和患者的偏好。
當談到手術時，也應該考慮“少即是多”：
在黑色素瘤中，MSLT-I試驗顯示，清掃額外的淋巴結并不能提高生存時間。雖然它可以降低局部復發(fā)風險，但是會導致更多的健康問題，尤其是淋巴水腫(N Engl J Med. 2017;376:2211-2222)。
在乳腺癌中，新的指南提出陰性切緣會降低乳房腫瘤切除術后二次手術的幾率。一項大樣本研究發(fā)現，2013-2015年間，接受一次乳房腫瘤切除術的比例穩(wěn)定在67%，但接受二次手術比例降低了16%，即更少的女性接受了后續(xù)的乳房切除(JAMA Oncol. 2017;3:1352-1357)。作者評論，“這個研究顯示了臨床實踐指南在降低過度治療中的重要角色”。
當談到手術時，也應該考慮“少即是多”：
在HPV相關的口咽癌患者治療中，兩項獨立的臨床試驗發(fā)現，對于有良好預后的患者，將標準放療的劑量降低15%至20%，不會影響生存期(J Clin Oncol. 2017;35:490-497; Lancet Oncol. 2017;18:803-811)。作者評論到，“如果在一項大的臨床試驗中進一步被證實，這些發(fā)現將改變那些低危、HPV相關的口咽癌（少吸煙史和小腫瘤）的患者的標準臨床治療方案”。
展望未來
這項報告回顧了過去一年的突破性進展以及發(fā)展趨勢，并且指出了未來的研究方向：
1、靶向治療：目前仍有很多已發(fā)現的靶點和通路，但尚無針對性的治療，期待未來更多的新型藥物研發(fā)成功。
2、精準醫(yī)療：期望未來精準醫(yī)療能在癌癥預防中發(fā)揮更大的作用。
3、人群健康差異：基于地域、種族、經濟狀況等的差異，癌癥的發(fā)病和治療中也存在人群差異，希望未來能更好了解人群健康差異，為所有人提供合適的治療方案。
參考文獻：
Clinical Cancer Advances 2018: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology
https://www.medscape.com/viewarticle/891958
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