2022-12-19 12:30·
醫(yī)學(xué)鏡界用于培養(yǎng)獨(dú)立分子微生物學(xué)的先進(jìn)測序技術(shù)揭示了曾經(jīng)被認(rèn)為沒有微生物的人體區(qū)域意外地存在微生物種群。舉一個(gè)主要的例子，尿液無菌這一長期存在的臨床教條被尿道中存在的活細(xì)菌群的證明所推翻1 。1 - 4雖然泌尿道和與皮膚、胃腸道和陰道相關(guān)的微生物群落中發(fā)現(xiàn)了相同的物種，但目前的研究表明，泌尿道包含的微生物種群不同于人體其他部位的微生物種群港口微生物群。1 , 5 -7由于尿液微生物組被排除在 HMP（人類微生物組計(jì)劃）等具有健康人類微生物群特征的開創(chuàng)性研究之外， 8分析健康尿液微生物群的研究不太成熟，我們對(duì)尿液微生物種群如何隨疾病發(fā)生變化的理解也不太成熟。
假設(shè)前列腺感染引起的慢性炎癥有助于前列腺癌的發(fā)展和/或進(jìn)展。9 - 11事實(shí)上，最近的幾項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了感染或細(xì)菌成分（例如脂多糖）誘導(dǎo)的炎癥在標(biāo)志性前列腺癌 ETS 基因融合的形成12和中間細(xì)胞的擴(kuò)增中的機(jī)制作用，13假設(shè)的細(xì)胞發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)化在前列腺癌中可能會(huì)開始。14鑒于最近將細(xì)菌感染與前列腺癌發(fā)展聯(lián)系起來的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，迫切需要了解如何、何時(shí)以及將何種微生物引入前列腺。據(jù)我們所知，迄今為止還沒有任何一種微生物被認(rèn)為與前列腺癌的病因有關(guān)，但已知或懷疑有幾種細(xì)菌會(huì)誘發(fā)前列腺炎癥，例如有癥狀的細(xì)菌性前列腺炎相關(guān)微生物、某些性傳播感染和前列腺癌。 -炎性細(xì)菌痤瘡丙酸桿菌。15 - 19最近發(fā)現(xiàn)的尿液微生物組揭示了前列腺由于解剖學(xué)上的接近而頻繁暴露于多種微生物的可能性，例如，尿道穿過前列腺，前列腺管進(jìn)入前列腺尿道。因此，泌尿道可作為前列腺暴露于尿道中所含微生物的途徑。
我們假設(shè)可能在前列腺癌中具有病因?qū)W作用的微生物起源于泌尿道，而患有前列腺癌的男性可能表現(xiàn)出失調(diào)的尿液微生物特征，這些特征更有可能含有機(jī)會(huì)性病原體。在當(dāng)前的研究中，我們對(duì)一組男性的尿液微生物群進(jìn)行了表征，這些男性有或沒有活檢證實(shí)診斷為前列腺癌。我們確定了具有差異豐富特征的物種，例如癌癥的存在、癌癥等級(jí)和急性或慢性前列腺炎癥的程度。證明尿樣中細(xì)菌 DNA 和可培養(yǎng)細(xì)菌的研究挑戰(zhàn)了尿液無菌的臨床教條。此外，現(xiàn)在的研究表明，尿液微生物組的生態(tài)失調(diào)與病理狀況有關(guān)。我們提出尿液微生物組可能會(huì)影響在前列腺中觀察到的慢性炎癥，從而導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)展和進(jìn)展。因此，我們分析了前列腺癌活檢陽性和陰性男性的尿液微生物組。
材料和方法： 在前列腺癌活檢之前收集男性的尿液。從尿液沉淀樣本中提取 DNA，并進(jìn)行細(xì)菌 16S rDNA Illumina? 測序和 16S rDNA 定量聚合酶鏈反應(yīng)。我們確定了細(xì)菌種類與癌癥的存在與否、癌癥等級(jí)以及前列腺炎癥的類型和程度之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果： 尿樣顯示出不同的細(xì)菌種群。α 或 β 多樣性沒有顯著差異，良性或癌癥樣本沒有明確的層次聚類。我們在一部分樣本中發(fā)現(xiàn)了一組先前與泌尿生殖系統(tǒng)感染有關(guān)的促炎細(xì)菌。許多物種，包括已知的尿路病原體，在癌癥和良性樣本、低級(jí)別癌癥和高級(jí)癌癥中以及與前列腺炎癥類型和程度相關(guān)的情況下顯著且差異豐富。結(jié)論： 據(jù)我們所知，我們報(bào)告了迄今為止最全面的男性尿液微生物組及其與前列腺癌關(guān)系的研究。我們的研究結(jié)果表明，前列腺癌患者的泌尿道中普遍存在促炎細(xì)菌和尿路病原體。
圖1
在有或沒有活檢證明前列腺癌診斷的男性的尿液樣本中鑒定出的屬。堆積條形圖表示已確定的 15 個(gè)最豐富的屬或科級(jí)分類群的序列豐度。百分比序列豐度顯示為與該樣本的總讀取數(shù)匹配給定屬的讀取數(shù)。SB，在隨后的活組織檢查中診斷出前列腺癌。
討論
我們對(duì)經(jīng)活檢證實(shí)診斷為前列腺癌和未經(jīng)活檢證實(shí)診斷為前列腺癌的男性的尿液微生物群進(jìn)行分析的研究表明，大多數(shù)男性的尿液微生物群以單一屬為主，尤其是棒狀桿菌、葡萄球菌和鏈球菌。雖然在女性尿液樣本中也報(bào)告了類似的趨勢，但女性尿液樣本的不同之處在于主要生物體是乳酸桿菌和加德納菌。2有趣的是，我們確定了一部分男性的尿液主要來自乳酸菌或加德納菌 G. vaginalis 的存在與相應(yīng)前列腺活檢中的慢性炎癥有關(guān)。這提出了一個(gè)有趣的可能性，即一些男性可能攜帶與女性炎癥相關(guān)的尿液微生物群（例如細(xì)菌性陰道?。?。
幾種其他促炎細(xì)菌和/或已知的尿路病原體在前列腺癌患者中有不同的表現(xiàn)。值得注意的例子包括A. schaalii，這是一種新興的尿路病原體，由于難以進(jìn)行表型鑒定，其臨床意義可能被低估。22 A. schaalii在患有和未患有前列腺癌的男性中被發(fā)現(xiàn)，但該物種包含在促炎細(xì)菌群中，在患有癌癥的男性中更為普遍. 如前所述，解脲支原體的種類在前列腺癌男性的尿液微生物群中也存在差異。盡管當(dāng)前研究中只有 5 個(gè)樣本可用，但 SB 樣本上的癌癥具有最高的平均 OTU 數(shù)，并且沒有一個(gè)顯示棒狀桿菌、葡萄球菌或鏈球菌占優(yōu)勢
雖然需要額外的后續(xù)研究來驗(yàn)證癌癥男性與活檢陰性男性尿液中細(xì)菌種類差異的發(fā)現(xiàn)，但據(jù)我們所知，這是第一項(xiàng)在前列腺癌男性中鑒定此類差異細(xì)菌種類的研究。目前的研究有幾個(gè)局限性，包括所有男性都接受了前列腺活檢的某些指征。盡管良性組中的男性前列腺癌活檢呈陰性，但他們?nèi)匀淮砹?PSA 升高的人群，并且可能患有 BPH 和/或前列腺炎癥. 事實(shí)上，良性組男性的平均前列腺 TRUS 體積大于癌癥患者或接受 SB 治療的男性), 表明該組前列腺腫大。由于 BPH 也與慢性炎癥有關(guān)，26 - 28未來的研究證明尿液微生物群與 BPH 的存在有關(guān)。此外，很可能一部分活檢陰性的男性實(shí)際上患有前列腺癌，因?yàn)閾?jù)報(bào)道，TRUS 引導(dǎo)的前列腺活檢的假陰性率通常高達(dá) 30%。另一個(gè)主要限制是我們沒有研究中所有男性的 I-PSS（國際前列腺癥狀評(píng)分）數(shù)據(jù)。因此，我們無法將尿液細(xì)菌種類與前列腺癥狀相關(guān)聯(lián)。我們依靠當(dāng)前系列中回顧性收集的尿液樣本的大型標(biāo)本庫，以便我們可以開始定義前列腺癌男性的尿液菌群。未來的后續(xù)研究將需要一個(gè)真正的沒有前列腺癌指征的男性對(duì)照人群，以確定尿液微生物組特征在沒有前列腺疾病的人群中是否是獨(dú)特的，或者與當(dāng)前研究中的對(duì)照組一致。當(dāng)前研究得出的關(guān)鍵假設(shè)是存在于泌尿道中的促炎物質(zhì)可能是引發(fā)前列腺慢性炎癥的潛在來源。最終建立尿液微生物組與前列腺慢性炎癥之間的聯(lián)系對(duì)于制定預(yù)防前列腺癌的策略可能非常重要。
結(jié)論
據(jù)我們所知，我們報(bào)告了迄今為止最全面的尿液微生物組研究，研究對(duì)象為經(jīng)活檢證實(shí)為前列腺癌的男性和未經(jīng)活檢證實(shí)的男性。我們的研究結(jié)果表明，前列腺癌患者的泌尿道中普遍存在促炎細(xì)菌和尿路病原體。理想情況下，未來的工作將包括縱向研究，以確定與疾病相關(guān)的微生物組特征是否先于癌癥的發(fā)展。
Shrestha E, White JR, Yu SH, Kulac I, Ertunc O, De Marzo AM, Yegnasubramanian S, Mangold LA, Partin AW, Sfanos KS. Profiling the Urinary Microbiome in Men with Positive versus Negative Biopsies for Prostate Cancer. J Urol. 2018 Jan;199(1):161-171. doi: 10.1016/j.juro.2017.08.001. Epub 2017 Aug 7. PMID: 28797714; PMCID: PMC5937117.
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