以達(dá)格列凈為代表的SGLT2抑制劑，能通過強(qiáng)化“糖尿”這種創(chuàng)新的自我保護(hù)機(jī)制，讓2型糖尿病患者獲得降糖、降壓、減重的多重獲益，改善糖尿病預(yù)后。
對(duì)話 1
醫(yī)生，你說我有糖尿病，可我尿常規(guī)化驗(yàn)單里，尿糖明明一個(gè)加號(hào)沒有，哪兒來的糖尿病?。?/p>
糖尿病不是看尿糖，要看血糖……
對(duì)話 2
醫(yī)生，你看看我這前段時(shí)間的尿常規(guī)，尿糖陰性，我糖尿病是不是好了??？還要吃那么多藥么？
沒有尿糖不代表血糖低啊，還是要以血糖值為準(zhǔn)的……
對(duì)話 3
醫(yī)生，你看我和我愛人的體檢化驗(yàn)單，她尿糖1個(gè)加號(hào)，我尿糖陰性，為啥她血糖還比我低??？是不是弄錯(cuò)了？
每個(gè)人排泄糖的能力是有差別的，尿糖的水平不能代表血糖的水平，二者不是正比關(guān)系……
作為糖尿病醫(yī)生，你是不是對(duì)上面的對(duì)話非常熟悉呢？確實(shí)，糖尿病這個(gè)名字就容易有歧義，很多人誤以為，糖尿病就等于尿糖升高，也就是“糖尿”。其實(shí)，糖尿病與“糖尿”并沒有絕對(duì)的對(duì)等關(guān)系！
今天我們就來講講糖尿病與“糖尿”之間的那些你可能不知道的知識(shí)。
正常人體的血糖濃度24小時(shí)都維持在比較狹窄的范圍內(nèi)，腎臟在其中的作用可謂“功不可沒”。腎臟每天濾過和重吸收的葡萄糖總量在180 g左右。通常而言，在血漿葡萄糖濃度 <200 mg/dl（11="">
當(dāng)血漿葡萄糖濃度達(dá)到200~250 mg/dL（11~13.8 mmol/L）時(shí)，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（主要是SGLT2，即鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2）的重吸收能力達(dá)到飽和，多余的葡萄糖則從尿中排出，形成糖尿。一句話來說就是：腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾，超過腎糖閾時(shí)過量葡萄糖從尿中排出。
當(dāng)患2型糖尿病時(shí)，腎臟葡萄糖生成和重吸收均增加，同時(shí)腎糖閾和最大重吸收量均升高。有研究表明，2型糖尿病患者腎糖閾較健康受試者升高15%，葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）較健康受試者升高32%。
圖1. 健康受試者與2型糖尿病患者的腎糖閾及葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG）
為何2型糖尿病葡萄糖最大轉(zhuǎn)運(yùn)值和重吸收增加呢？這就要重點(diǎn)說說這個(gè)分子：鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）。
SGLT2主要位于腎臟（近端小管S1和S2段），其在腎臟近曲小管的S1段的共轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和葡萄糖，在葡萄糖重吸收中起主要作用。約90%的葡萄糖通過近曲小管S1段SGLT2的作用被重吸收，約10%的葡萄糖通過近曲小管S3段SGLT1的作用被重吸收。而2型糖尿病患者的SGLT2表達(dá)增加，促進(jìn)了葡萄糖重吸收的增加，因此導(dǎo)致腎糖閾增加，尿糖在更高的血糖范圍內(nèi)呈現(xiàn)“陰性”。
簡(jiǎn)而言之，高血糖時(shí)，腎小管SGLT2表達(dá)升高，腎糖閾升高，葡萄糖重吸收增加，結(jié)果進(jìn)一步升高了血糖。這也就是2型糖尿病患者尿常規(guī)化驗(yàn)單里“尿糖”常為陰性的原因。
既然是SGLT2過度表達(dá)導(dǎo)致糖尿病患者無法像正常人一樣排出多余的糖分，而加重了糖尿病血糖的進(jìn)一步升高，那么如果針對(duì)性地抑制這個(gè)“罪魁禍?zhǔn)住?，是否就能排出更多葡萄糖，從而降低血糖呢?/span>
這個(gè)理論聽上去無懈可擊，但是抑制劑分子從何而來呢？科學(xué)家陷入了苦苦的思索之中。
功夫不負(fù)有心人，終于，人們?cè)谔O果皮中找到了一種天然抑制SGLT分子的糖苷衍生物——根皮苷（phlorizin）。
20世紀(jì)90年代，科學(xué)家克隆了SGLT1和SGLT2分子后證實(shí)，根皮苷是SGLT1和SGLT2的雙競(jìng)爭(zhēng)抑制劑。經(jīng)過對(duì)根皮苷的無數(shù)次結(jié)構(gòu)改造之后，科學(xué)家終于鎖定了一種“完美”的化合物——達(dá)格列凈（dapagliflozin），并于2012年11月12日獲歐洲藥品管理局（EMA） 批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)上市的SGLT2抑制劑。2017年3月，達(dá)格列凈在我國(guó)上市，也理所當(dāng)然成為我國(guó)首個(gè)上市的此類藥物。
圖2. SGLT2抑制劑作用機(jī)制
SGLT2抑制劑的排糖效果到底有多強(qiáng)？研究者進(jìn)行了一個(gè)健康受試者和糖尿病患者應(yīng)用達(dá)格列凈的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈治療7天后，2型糖尿病組TmG由420 mg/min下降至184 mg/min，下降了236 mg/min，腎糖閾由10.9 mmol/L下降至1.2 mmol/L，下降了9.7 mmol/L。并且，在達(dá)格列凈治療后，血漿葡萄糖濃度在5.5至8.3 mmol/L之間時(shí)，TmG或腎糖閾雖降低但并不影響血糖，避免了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。
因此，SGLT2抑制劑能夠通過選擇性抑制腎臟近曲小管葡萄糖的重吸收從而增加葡萄糖排出，直接緩解葡萄糖毒性。這一獨(dú)特機(jī)制完全不依賴于胰島素，能夠和多種胰島素依賴降糖藥物機(jī)制互補(bǔ)，對(duì)難治性2型糖尿病患者也有療效。中國(guó)注冊(cè)研究[1]顯示，對(duì)初治2型糖尿病患者初始應(yīng)用達(dá)格列凈（10 mg）24周，較基線降HbA1c達(dá)1.16%，空腹血糖（FPG）達(dá) 1.9mmol/L，餐后2小時(shí)血糖（2h-PPG）達(dá) 3.01 mmol/L。“糖尿”是人體應(yīng)對(duì)血糖升高的“自我保護(hù)”機(jī)制，“糖尿”其實(shí)不是病，血糖高才是病。而達(dá)格列凈為代表的SGLT2抑制劑，能通過強(qiáng)化“糖尿”這種創(chuàng)新的自我保護(hù)機(jī)制，讓2型糖尿病患者獲得降糖、降壓、減重的多重獲益，減少患者的心血管事件，改善生存預(yù)后。
參考文獻(xiàn)：
1. LN Ji, et al. Clin Ther. 2014 ;36(1):84-100
2. Del Prato S,et al. Diabetes Obes Metab. 2015 Jun;17(6):581-90.
3. Henry RR, et al. Int J Clin Pract. 2012 May;66(5):446-56.
4. Kosiborod M, et al. Circulation, 2017: CIRCULATIONAHA. 117.029190.
5. Nystr?m et al. Diabetes Obes Metab 2017 [In press]
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