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本文刊于：中華兒科雜志,2020,58(04): 281-283

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20200204-00061

作者：錢素云韓錦倫

單位：國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院香港中文大學(xué)兒科　香港兒童醫(yī)院

通信作者：錢素云

Email：syqian1211@163.com

摘要

流行性感冒（簡稱流感）是兒童季節(jié)性高發(fā)傳染病，重癥流感發(fā)病率和病死率相對較高。肺炎仍然是兒童流感最常見的并發(fā)癥,兒童流感相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病率明顯高于成人，需引起重視。神經(jīng)氨酸酶抑制劑仍是首選抗流感藥物，但耐藥問題應(yīng)引起關(guān)注。除一般器官功能支持方法外，體外膜肺氧合在我國兒童重癥流感中的應(yīng)用逐步增多。國家衛(wèi)生健康委員會頒布的'流行性感冒診療方案（2019年版)'對兒童重癥流感的診治給出了更詳細(xì)的推薦。

盡管目前我國正處于2019新型冠狀病毒感染疫情高發(fā)階段，但流行性感冒（簡稱流感）仍是兒童季節(jié)性高發(fā)傳染病，每年給社會和患兒家庭帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)。流感流行季節(jié)兒童罹患率為20%~30%，在某些特定地區(qū)甚至可達(dá)50%左右。2003至2004年流感季節(jié)美國兒童流感平均住院率為36/10萬，其中5歲以下兒童占80%^[1]。2018至2019年流感季節(jié)美國報(bào)告的流感相關(guān)死亡兒童中，存在高危風(fēng)險(xiǎn)者占44.7%，因甲型流感死亡者占96%^[2]。近年來我國對流感的防控十分重視，除國家流感中心實(shí)時發(fā)布流行病學(xué)監(jiān)測信息外，早在2011年原國家衛(wèi)生部即頒布了'流行性感冒診斷與治療指南'^[3]。2018年國家衛(wèi)生健康委員會頒布了'流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）'^[4]；隨著對流感認(rèn)識的不斷深入和診治水平的提高，2019年再次修訂并頒布了'流行性感冒診療方案（2019年版）'（簡稱2019版診療方案）^[5]。流感診療方案的不斷更新和推廣使流感的診治不斷規(guī)范。兒童流感的臨床表現(xiàn)和診治方法在一定程度上有別于成人，2019版診療方案對兒童重癥流感的診治也給出了更詳細(xì)的推薦。

一、兒童重癥流感的高危因素

國內(nèi)外指南和共識一致認(rèn)為，5歲以下兒童是重癥流感的高危人群，<2歲的患兒更易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥^[4,5,6,7]，這一觀點(diǎn)在國家衛(wèi)生健康委員會2018版和2019版流感診療方案中均已反復(fù)強(qiáng)調(diào)。重癥流感的另一高危因素是基礎(chǔ)疾病，有基礎(chǔ)疾病的患兒更容易發(fā)展為重癥甚至死亡。Bhat等^[8]報(bào)道美國2003至2004年流感季153例兒童流感相關(guān)死亡病例，其中<5歲者占63%；53%的患兒存在會增加流感相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在疾病或慢性病,但47%的死亡患兒并無基礎(chǔ)疾病，提示健康兒童也可出現(xiàn)重癥流感，應(yīng)引起重視。與流感相關(guān)的總病死率一般隨年齡的增加而下降。因此，在流感流行季節(jié)，當(dāng)接診5歲以下有典型流感樣癥狀的患兒時，尤其是伴有基礎(chǔ)疾病的患兒，無論流感快速抗原檢測結(jié)果是否陽性，都需更為積極地開始抗流感治療。

二、流感并發(fā)癥是兒童致殘致死的主要原因

流感并發(fā)癥包括肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、橫紋肌溶解綜合征、膿毒性休克及多臟器功能障礙等。

1．肺炎：

仍然是兒童流感最常見的并發(fā)癥。流感導(dǎo)致肺炎合并急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是兒童患者的主要死因之一。甲型流感并發(fā)重癥肺炎、ARDS患者的尸體解剖發(fā)現(xiàn)，肺內(nèi)透明膜形成、肺血管栓塞、肺出血、肺纖維化等嚴(yán)重病理改變是導(dǎo)致頑固性低氧血癥和不良預(yù)后的病理生理基礎(chǔ)^[9]。

研究顯示流感致肺炎患者合并細(xì)菌感染時死亡風(fēng)險(xiǎn)增加^[10,11]，金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌最為常見。兒童重癥監(jiān)護(hù)室（pediatric intensive care unit，PICU）中約20%的患兒為混合感染（如病毒細(xì)菌）^[12]，因此重癥流感患兒應(yīng)加強(qiáng)病原學(xué)檢測，及時調(diào)整抗感染治療方案，尤其是在出現(xiàn)細(xì)菌感染征象但尚未獲得病原學(xué)證據(jù)時，初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)首選能覆蓋革蘭陽性菌感染的抗菌藥物，如頭孢呋辛、萬古霉素等。

2．流感相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：

主要包括腦炎、腦病等，兒童發(fā)病率明顯高于成人^[13]。急性壞死性腦?。╝cute necrotizing encephalopathy，ANE）是一種相對少見、危及生命、快速進(jìn)展性急性腦病，多由病毒感染誘發(fā)，流感病毒最常見。患兒多在發(fā)病后12~72 h出現(xiàn)不同程度的意識障礙、驚厥，多在24 h內(nèi)進(jìn)展至昏迷，甚至腦疝、死亡。2019版診療方案提到ANE多見于兒童。因其病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，ANE已成為兒童重癥流感的主要死因之一。流感流行季節(jié)對出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥的患兒，尤其是未接種流感疫苗、反復(fù)驚厥伴意識障礙的患兒應(yīng)警惕流感相關(guān)性腦病，及時留院觀察或住院治療，并與熱性驚厥及其他原因所致的病毒性腦炎鑒別。

3．病毒血癥及其他并發(fā)癥：

1963年Naficy^[14]首次證明流感患者可出現(xiàn)病毒血癥。香港一項(xiàng)對住院患者的多中心研究顯示，2009至2010年139例住院甲型流感陽性成人患者中，通過反轉(zhuǎn)錄PCR方法在14例患者（10%）血液中檢測到流感病毒RNA，并發(fā)現(xiàn)病毒血癥患者病情更重、病死率更高^[15]。2014年德克薩斯州休斯頓市兒童紀(jì)念赫爾曼醫(yī)院報(bào)道，因流感住院的20例患兒中，通過定量PCR方法在1例患兒血液中檢測到病毒RNA，并提示免疫功能正常的患兒出現(xiàn)病毒血癥會增加擴(kuò)散至非呼吸道部位的可能性和不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)^[16]。此外，兒童流感還可出現(xiàn)急性腎損傷、橫紋肌溶解綜合征、心肌炎等并發(fā)癥^[17]。

三、治療進(jìn)展

1．神經(jīng)氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitor，NAI）：

NAI仍是首選抗流感藥物。2019版診療方案新增加了1歲以下兒童奧司他韋的推薦應(yīng)用劑量以及不同年齡段兒童帕拉米韋的推薦劑量。因扎那米韋僅用于7歲以上兒童，并需使用特殊裝置進(jìn)行霧化吸入，故在我國兒科應(yīng)用較少。

隨著NAI應(yīng)用的增加，耐藥問題不容忽視。歐洲流感監(jiān)測計(jì)劃統(tǒng)計(jì)了歐洲各國2007至2008年甲型流感病毒對奧司他韋的耐藥情況，發(fā)現(xiàn)各國的耐藥率為0~68%，差異很大，其中挪威奧司他韋耐藥的比例最高^[18]；并提出耐藥性與先前使用抗病毒藥物無關(guān)，神經(jīng)氨酸苷酶中H275Y突變導(dǎo)致甲型流感病毒對奧司他韋耐藥。2018年Lina等^[19]發(fā)表了一項(xiàng)多中心前瞻性觀察性研究，5年監(jiān)測結(jié)果顯示甲型流感對奧司他韋的耐藥率為3.56%?；趭W司他韋耐藥率的增加，2019版診療方案推薦了抗流感新藥阿比多爾，該藥為血凝素抑制劑，能特異性結(jié)合病毒血凝素，阻止病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜融合而抑制病毒RNA的釋放，從而阻斷病毒復(fù)制。該藥在中國還未進(jìn)行兒童Ⅲ期臨床試驗(yàn)，故暫推薦用于成人患者。

有報(bào)道顯示流感并發(fā)ARDS的重癥患兒鼻咽部病毒清除轉(zhuǎn)陰延遲^[20]。臨床實(shí)踐中已發(fā)現(xiàn)部分重癥流感患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)后PCR可持續(xù)陽性10 d甚至更長。是否應(yīng)該延長抗流感藥物應(yīng)用時間，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)即可停藥還是病原學(xué)轉(zhuǎn)陰再停藥，這是一個需要探討的問題，尚無定論，多數(shù)臨床醫(yī)生支持在臨床癥狀好轉(zhuǎn)后停藥。國內(nèi)外指南或共識均強(qiáng)調(diào)重癥患兒不主張聯(lián)合應(yīng)用2種NAI，也不建議增加藥物劑量^[5,6]。

2．體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）：

ECMO在兒童重癥流感中的應(yīng)用逐步增多。國際體外生命支持組織數(shù)據(jù)庫顯示1992至2014年共收錄1 654例應(yīng)用ECMO治療流感相關(guān)疾病的患者，存活率為21%~78%，并呈增長趨勢，平均總體存活率為63.0%，兒童總體存活率56.6%^[21]。隨著我國PICU診療技術(shù)的快速發(fā)展，ECMO技術(shù)在發(fā)達(dá)地區(qū)的PICU不斷普及并挽救了部分極危重流感患兒的生命，2019版診療方案提出，對常規(guī)方法治療無效的難治性低氧血癥患者，可考慮使用ECMO。靜脈-靜脈ECMO較為常用，合并心功能及循環(huán)障礙者使用靜脈-動脈ECMO。

四、建議與愿望

流感病毒除具有傳播性強(qiáng)、感染后并發(fā)癥多等危害之外，還導(dǎo)致學(xué)齡兒童及成人缺課缺勤、重癥流感住院率及病死率增加、應(yīng)用抗菌藥物增加等諸多問題。因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)積極參與健康宣教，即在流感流行季節(jié)兒童出現(xiàn)身體不適時應(yīng)及時去醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療；疑似或確診流感的發(fā)熱患兒應(yīng)避免使用水楊酸類藥物，以免引發(fā)瑞氏綜合征；建議患兒家庭成員戒煙。免疫接種是預(yù)防流感的最佳措施。但我國目前流感疫苗接種率仍較低，增加高危人群的疫苗接種率，發(fā)病后及時使用奧司他韋，對危重患兒及時進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)治療是降低兒童流感發(fā)病率和病死率的關(guān)鍵措施。2019年國務(wù)院健康中國推進(jìn)委員會發(fā)布的《健康中國行動》中已明確提出將加強(qiáng)流感疫苗接種列為行動計(jì)劃之一^[22]。另外，醫(yī)務(wù)人員也是流感的高危人群，每年應(yīng)積極接種疫苗以減少自身發(fā)病和醫(yī)院內(nèi)傳播。

參考文獻(xiàn)（略）

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