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醫(yī)知圈

我們開發(fā)了一個基于網(wǎng)絡(luò)的方法，整合體細(xì)胞突變，轉(zhuǎn)錄組，DNA甲基化和蛋白質(zhì) - DNA相互作用，揭示肺腺癌（LUAD）中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。通過將貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析與組織特異性轉(zhuǎn)錄因子（TF）和靶向基因相互作用相結(jié)合，我們推斷與LUAD相關(guān)的共表達(dá)基因模塊中的15個疾病相關(guān)核心調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。通過靶基因集富集分析，我們確定了一組關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，包括已知的可能調(diào)控疾病網(wǎng)絡(luò)的癌基因。這些TFs在多種癌癥相關(guān)途徑中顯著富集。具體來說，我們的研究結(jié)果表明，肝炎病毒可能有助于肺癌的發(fā)生，突出了進(jìn)一步研究病毒在治療肺癌中所扮演的角色的需求。此外，我們的研究還揭示了13種假定的調(diào)控性長非編碼RNA（lncRNAs），其中包括3種已知與肺癌相關(guān)的調(diào)控性長鏈非編碼RNA（lncRNAs）和9種新型lncRNAs。這些lncRNA及其靶基因表現(xiàn)出高的相互作用潛力，并表現(xiàn)出正常肺和LUAD組織之間顯著的表達(dá)相關(guān)性。我們進(jìn)一步擴(kuò)展了我們的研究，包括16種固體組織腫瘤類型，并確定這些lncRNA中的大多數(shù)在多種癌癥中具有推定的調(diào)節(jié)作用，少數(shù)表現(xiàn)出肺癌特異性調(diào)節(jié)。我們的研究提供了LUAD調(diào)控網(wǎng)絡(luò)背景下轉(zhuǎn)錄因子和lncRNA調(diào)控的全面調(diào)查，并產(chǎn)生了對LUAD基礎(chǔ)調(diào)控機(jī)制的新見解。我們的研究發(fā)現(xiàn)的新的關(guān)鍵調(diào)控元素為合理的藥物設(shè)計和伴隨的治療策略提供了新的目標(biāo).

我們收集了540個RNA-seq，527個DNA甲基化和540個體細(xì)胞突變數(shù)據(jù)集供我們分析。從56個正常和484個LUAD組織樣品產(chǎn)生RNA-seq數(shù)據(jù)。從TCGA數(shù)據(jù)入口下載原始讀數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)化基因表達(dá)（每百萬轉(zhuǎn)錄本的百萬分率片段）數(shù)據(jù)用于我們的研究。

  我們用差異表達(dá)分析（DEG）的原始讀數(shù)和共表達(dá)模塊發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)。體細(xì)胞突變被Mutect2包調(diào)用。Methylumin Bioconductor軟件包用于DNA甲基化數(shù)據(jù)處理的β值的歸一化和計算。β值代表每個CpG位點甲基化探針強(qiáng)度與總體強(qiáng)度的比率。我們篩選出沒有β值或沒有CpG島信息或在基因轉(zhuǎn)錄起始位點（TSS）上游或下游1kb以外發(fā)生的甲基化的甲基化樣品。結(jié)果，保留了26個正常和420個腫瘤樣品的446個DNA甲基化樣品用于隨后的分析。

1:差異分析

我們使用edgeR Bioconductor軟件包[ 26 ]來進(jìn)行基于RNA-seq數(shù)據(jù)的差異表達(dá)分析。采用倍數(shù)變化（FC）和錯誤發(fā)現(xiàn)率（FDR）作為選擇差異表達(dá)基因的標(biāo)準(zhǔn)。排除中等表達(dá)水平小于0.5 FPKM（每千克轉(zhuǎn)錄本的片段）的轉(zhuǎn)錄物后，將| log 2（FC）>2| 選擇> 0.5和FDR <>對于DNA甲基化，我們使用samr R軟件包進(jìn)行差異甲基化分析。

2:基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)識別程序 

該程序包括共表達(dá)鑒定，通過轉(zhuǎn)錄因子（TF）靶標(biāo)確定，貝葉斯分析和長非編碼RNA（lncRNA） - 蛋白結(jié)合潛力。DNA甲基化分析被用來推斷潛在的表觀遺傳學(xué)調(diào)控。DEGs：差異表達(dá)的基因。

   首先，我們基于RNA-seq表達(dá)譜使用加權(quán)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)分析（WGCNA)鑒定共表達(dá)模塊。

  然后，進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)分析以推斷共表達(dá)模塊中基因之間潛在的調(diào)控關(guān)系。我們使用了bnlearn R包來執(zhí)行分析并測量網(wǎng)絡(luò)中有向邊的強(qiáng)度。然后，所有的邊緣按照強(qiáng)度的降序排序，只有邊緣等于75％的邊緣被保留。此外，刪除了連接未被共同表達(dá)確認(rèn)的邊緣。

基于TF和靶基因相互作用推斷基因之間的其他調(diào)控關(guān)系。我們從四個主要數(shù)據(jù)庫中下載了TFs，包括JASPAR ，AnimalTFDB 2.0 ，Regulatorycircuits 和轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件數(shù)據(jù)庫（TRED）。下游靶基因是基于最近的基因調(diào)控研究而選擇的，只有肺癌特異性的TF和靶標(biāo)相互作用被用于網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。如果轉(zhuǎn)錄因子及其靶基因在同一模塊中呈現(xiàn)，則在兩個基因節(jié)點之間添加有向邊緣。每個基因模塊含有蛋白質(zhì)編碼基因和lncRNAs。我們計算了結(jié)合分?jǐn)?shù)來評估lncRNA和蛋白之間的潛在結(jié)合。得分越高，lncRNA與蛋白質(zhì)結(jié)合的可能性越大。只有等于或高于25的綁定分?jǐn)?shù)（被認(rèn)為是真實的綁定）才被保留。

DNA甲基化，可能是因為它阻斷轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的啟動子，被認(rèn)為在抑制基因表達(dá)中起關(guān)鍵作用。已經(jīng)觀察到啟動子中較高的DNA甲基化對應(yīng)于相應(yīng)基因的較低表達(dá)。因此，如果目標(biāo)基因表達(dá)與其啟動子中的DNA甲基化相關(guān)，則我們?nèi)コ薚F和靶基因之間的邊緣。我們應(yīng)用自舉法來評估網(wǎng)絡(luò)對噪聲的魯棒性。在每次自舉迭代中，我們從網(wǎng)絡(luò)中隨機(jī)刪除2％的節(jié)點。然后，我們評估每個網(wǎng)絡(luò)100次迭代后保留邊的百分比（調(diào)節(jié)關(guān)系）。

肺腺癌多維基因組圖譜的差異分析

從TCGA項目獲得56個正常和484個肺腺癌組織樣品產(chǎn)生的RNA-seq數(shù)據(jù)。差異表達(dá)分析得到6220個差異表達(dá)基因，其中包括5934個蛋白質(zhì)編碼基因和286個lncRNAs（| log 2（FC）|> 0.5和FDR <>我們還獲得了來自同一患者隊列的26個正常和420個腫瘤樣品產(chǎn)生的DNA甲基化譜。差異甲基化分析顯示1903和2992基因在其啟動子區(qū)域分別具有正（高）和負(fù)（低） - 甲基化（q值≤0.0075和FDR <>我們發(fā)現(xiàn)了兩個低表達(dá)的lncRNAs和281個蛋白質(zhì)編碼基因，其啟動子甲基化水平升高。此外，基于相同的LUAD患者的體細(xì)胞突變概況，我們發(fā)現(xiàn)2835個基因含有至少一個顯著的體細(xì)胞突變（FDR <>

 網(wǎng)絡(luò)外的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子

我們進(jìn)一步研究了在LUAD中表達(dá)水平?jīng)]有顯著變化的TFs; 然而，它們的下游靶標(biāo)在疾病網(wǎng)絡(luò)中顯著豐富（p <>我們發(fā)現(xiàn)63例這種類型的TF在LUAD患者中也存在一個或多個體細(xì)胞突變（FDR <>功能分析提示63個TF在癌癥相關(guān)途徑中豐富，包括癌癥轉(zhuǎn)錄失調(diào)，癌癥途徑，乙型肝炎，結(jié)直腸癌和胰腺癌（p調(diào)整<>

OncoPrint是cBioPortal提供的一個功能，cBioPortal是一個在癌癥研究中廣泛使用的網(wǎng)絡(luò)工具。將OncoPrints中報道的驅(qū)動突變與目標(biāo)基因富集分析的結(jié)果偶聯(lián)，我們鑒定了由TP53，MGA，SOX9編碼的九種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，ETV6，GATA3，NFE2L2，RUNX1，SMAD3和SMAD4。

網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 

（a）總共95個TF在肺腺癌中表現(xiàn)出顯著的表達(dá)水平改變，并且在同一網(wǎng)絡(luò)中具有至少一個靶基因。（b）46個主要交易所的渠道顯著豐富。（c）通過將46個關(guān)鍵TF與61個TF至少攜帶一個體細(xì)胞突變進(jìn)行重疊來揭示9個常見TF。（d）在肺腺癌（LUAD）中具有顯著體細(xì)胞突變的61個TF顯著富集的途徑。HTLV-1：人類T淋巴細(xì)胞病毒1型。

關(guān)鍵lncRNA的調(diào)控

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