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作者：雷蕾，張真真，夏江燕，楊建軍，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院麻醉科

術(shù)后認(rèn)知功能損傷是手術(shù)麻醉后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，可引起住院時間延長、術(shù)后功能恢復(fù)延遲、生活質(zhì)量下降，甚至病死率增加等。術(shù)后認(rèn)知功能損傷的影響因素有多個方面，包括手術(shù)、麻醉、藥物敏感性以及伴隨慢性疾病等。其發(fā)生的相關(guān)機(jī)制主要包括過度氧化應(yīng)激、線粒體失衡、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)和受體紊亂以及淀粉樣蛋白（Aβ）形成等，本文就中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂在術(shù)后認(rèn)知功能損傷中的作用進(jìn)行綜述。

1.術(shù)后認(rèn)知功能損傷

術(shù)后認(rèn)知功能損傷分為短期認(rèn)知功能障礙和長期認(rèn)知功能障礙。短期認(rèn)知功能障礙如術(shù)后譫妄（postoperative delirium，POD），常發(fā)生于術(shù)后1d或3d內(nèi)，表現(xiàn)為波動性的意識水平混亂和明顯的注意力障礙，可能伴隨其他感知癥狀（如幻覺）或認(rèn)知癥狀（如記憶功能障礙），患者可有活動減退、活躍或混合性精神運(yùn)動行為。研究表明，POD與長期認(rèn)知功能下降和死亡率增加相關(guān)。長期認(rèn)知功能障礙，即術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD），常發(fā)生于術(shù)后1周或更遲，表現(xiàn)為精神錯亂、焦慮、人格改變和記憶受損等，可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年。研究表明，POD與圍術(shù)期的多個影響因素相關(guān)，如高齡、睡眠缺乏、低氧血癥、酒精或藥物濫用史、術(shù)中低血壓等，而高齡更是POCD的獨(dú)立危險因素。隨著年齡的增長，神經(jīng)和突觸發(fā)生的幾率降低，神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及潛在毒性產(chǎn)物蓄積，這些過程均導(dǎo)致大腦儲備能力逐漸喪失，對各種損傷，包括全麻藥物的神經(jīng)毒性敏感性增加。

2.中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂與術(shù)后認(rèn)知功能損傷

中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)包括多種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，各種神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的正常進(jìn)行與大腦的功能狀態(tài)密切相關(guān)。高齡、圍術(shù)期應(yīng)激以及藥物（包括麻醉藥物）等可影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能及神經(jīng)信號的傳遞，從而干擾神經(jīng)元興奮性和細(xì)胞內(nèi)信號通路，引起術(shù)后認(rèn)知功能損傷。

乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）：膽堿能神經(jīng)元普遍存在于大腦多個腦區(qū)：從前腦基底部和內(nèi)側(cè)隔核發(fā)出的支配全部大腦皮質(zhì)和海馬的膽堿能纖維是維持皮質(zhì)功能狀態(tài)的主要傳入纖維，控制與各皮質(zhì)區(qū)域相關(guān)的感覺、認(rèn)知和情感等功能；從腦干發(fā)出的支配丘腦的膽堿能纖維與喚醒和注意力有關(guān)。Ach在突觸及軸突間信息傳遞、調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位等方面具有重要作用，并且可以同時調(diào)控興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。中樞膽堿能系統(tǒng)分布與功能的復(fù)雜性決定了其神經(jīng)傳遞異常在認(rèn)知功能方面的重要性。研究表明，大腦皮層和海馬ACh的減少和膽堿能神經(jīng)元活動減弱與認(rèn)知能力下降有關(guān)。

中樞膽堿能系統(tǒng)的功能隨著機(jī)體老化而逐漸減退，在嚙齒類動物中，前腦基底部膽堿能神經(jīng)元因退行性變導(dǎo)致神經(jīng)元的活動減弱和數(shù)量減少，同時出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能減退。在中老年人的海馬及臨近的顳葉皮質(zhì)區(qū)域，膽堿能神經(jīng)元也有類似的改變。膽堿能系統(tǒng)也是多種全麻藥物的作用靶點(diǎn)，全麻藥物可作用于中樞膽堿能系統(tǒng)，包括抑制Ach的釋放，抑制突觸小體對膽堿的攝取和阻斷Ach受體。高齡患者更易發(fā)生POCD，原因可能與麻醉藥物抑制中樞膽堿能神經(jīng)信號的傳遞有關(guān)。Fodale等研究表明，吸入性麻醉藥物（地氟醚、異氟醚、七氟醚）對M型及N型膽堿受體的抑制作用維持時間較長，其對認(rèn)知功能的影響呈劑量相關(guān)性，而給予膽堿酯酶抑制劑（如毒扁豆堿）對認(rèn)知能力下降有改善作用。流行病學(xué)報告顯示，術(shù)前使用抗膽堿能藥物（東茛菪堿、阿托品）可呈劑量相關(guān)性損害術(shù)后記憶功能。雖然膽堿酯酶抑制劑在POCD的治療研究中有一定成效，但膽堿能神經(jīng)的分布和功能廣泛而復(fù)雜，膽堿能神經(jīng)元參與多個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和多種神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。因此，膽堿能神經(jīng)傳遞異常在術(shù)后認(rèn)知功能損傷中的作用仍需進(jìn)一步研究。

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）：中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)元多數(shù)位于低位腦干，尤其是中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦橋藍(lán)斑以及延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)腹外側(cè)部分，可投射至大腦皮質(zhì)、小腦和腦干以及邊緣系統(tǒng)等。藍(lán)斑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NE的主要來源，參與機(jī)體覺醒水平的調(diào)控。中樞NE能神經(jīng)傳遞的正常進(jìn)行與機(jī)體睡眠和覺醒狀態(tài)密切相關(guān)，NE能神經(jīng)元過度激活或過度抑制都會造成精神狀態(tài)和認(rèn)知功能的改變。研究認(rèn)為，NE能神經(jīng)功能亢進(jìn)可能與POD相關(guān)。右美托咪定與藍(lán)斑神經(jīng)元突觸前膜α2受體結(jié)合，促使突觸前膜重攝取NE而降低突觸間隙NE濃度，同時，NE釋放減少可進(jìn)一步導(dǎo)致下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)去抑制，從而釋放更多的t氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠等作用。Su等研究表明，預(yù)防性使用小劑量右美托咪定可顯著減少老年患者非心臟手術(shù)后POD的發(fā)生。睡眠-覺醒神經(jīng)環(huán)路與全麻有許多共同神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制，對中樞NE能神經(jīng)傳遞的調(diào)節(jié)可能成為術(shù)后認(rèn)知功能損傷的潛在治療靶點(diǎn)。

谷氨酸：興奮性谷氨酸（glutamic acid，Glu）能神經(jīng)元主要分布于海馬、大腦外側(cè)皮質(zhì)和脊髓膠狀質(zhì)，參與學(xué)習(xí)記憶、中樞痛覺信號傳遞等生理過程。Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)。

研究表明，全麻藥物可通過多種機(jī)制影響Glu介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞。Nish-ikawa發(fā)現(xiàn)，氟烷和異氟醚不僅能抑制突觸前膜Glu的釋放，而且能抑制由NMDA受體所介導(dǎo)的興奮性突觸后電位。然而，亦有研究發(fā)現(xiàn)，高濃度七氟醚在短時間內(nèi)可使NMDA受體NR2B亞基過度表達(dá)，產(chǎn)生大量氧自由基，從而抑制興奮性突觸后電位的形成和傳導(dǎo)。吸入麻醉藥物對Glu能系統(tǒng)的作用復(fù)雜而多樣，Glu能神經(jīng)傳遞的過度抑制或過度激活可能與麻醉藥物濃度相關(guān)。除了吸入麻醉藥物，氯胺酮也非競爭性拮抗NMDA受體，阻斷海馬CA1區(qū)各種刺激后產(chǎn)生的長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）效應(yīng)，干擾學(xué)習(xí)與記憶過程，并且可通過下調(diào)NMDA受體NR2B亞基mRNA的表達(dá)，改變受體結(jié)構(gòu)而損害認(rèn)知功能。Glu能神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)了中樞絕大多數(shù)興奮性突觸傳遞，在認(rèn)知方面具有重要作用。全麻藥物對Glu能神經(jīng)系統(tǒng)的作用十分復(fù)雜，越來越多的研究開始集中于術(shù)后Glu能神經(jīng)傳遞的改變。

GABA：GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，中樞GABA能神經(jīng)傳遞廣泛而復(fù)雜，在神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域、不同細(xì)胞、同一細(xì)胞的不同發(fā)育階段甚至細(xì)胞的胞體和樹突上，GABAa受體的組成都不同。亞基α1、β1、β2、β3和γ2在腦內(nèi)分布廣泛，而α2~α6、γ1和δ亞基只有在特定腦區(qū)才有表達(dá)。其中，α2亞基在前腦和小腦分布較密集，α4亞基分布于丘腦、齒狀回和基底神經(jīng)節(jié)等區(qū)域，α5亞基在腦內(nèi)分布較少，在海馬區(qū)有較高的表達(dá)。在成年動物的腦組織中，GABAa受體介導(dǎo)的抑制性神經(jīng)反應(yīng)參與整個神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的信號加工，參與多種行為和生理功能的調(diào)控。研究表明，靈長類動物正常的學(xué)習(xí)記憶功能與前額葉皮層GABA能神經(jīng)傳遞有關(guān)，GABA釋放過多或過少都會損傷記憶功能。全麻藥物也作用于GABAa受體，并影響抑制性神經(jīng)傳遞的功能。多數(shù)靜脈麻醉藥物是GABAa受體的正性別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，GABAa受體在全麻藥物對于LTP的抑制、長時程抑制（long term depression，LTD）的易化中發(fā)揮重要作用。通過對離體海馬腦片的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚易化LTD的形成與GABAa受體有關(guān)，阻斷GABAa受體后，丙泊酚易化LTD的作用消失。

研究認(rèn)為，全麻藥物引起認(rèn)知損傷也可能與其增加GABA_A受體的活性有關(guān)，目前多集中于α5GABA_A受體。研究發(fā)現(xiàn)，短時間暴露于全麻藥物，也能上調(diào)細(xì)胞表面α5GABA_A受體表達(dá)，GABA_A受體拮抗劑荷包牡丹堿可以顯著改善麻醉后短期和長期記憶。GABA能神經(jīng)元廣泛參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化、發(fā)育等重要環(huán)節(jié)，其功能異常可引起興奮性神經(jīng)傳遞和抑制性神經(jīng)傳遞的失衡而影響腦功能。

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）：5-HT又名血清素（serotonin），是色氨酸經(jīng)色氨酸羥化酶催化生成的_種調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)。5-HT通過激活不同受體參與情緒、攝食、體溫和睡眠以及學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量隨年齡增長而降低，同時伴有學(xué)習(xí)記憶能力的減退。全麻藥物能特異性作用于5-HT受體或通過突觸前的機(jī)制而影響5-HT的釋放。Adamzik等發(fā)現(xiàn)，小鼠吸入異氟醚后，其海馬內(nèi)5-HT水平明顯下降并可持續(xù)至麻醉后較長時間；同時，5-HT表達(dá)下調(diào)還可促進(jìn)腦內(nèi)某些抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的合成釋放，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)從而導(dǎo)致POCD。術(shù)前使用選擇性5-HT重攝取抑制劑的患者，術(shù)中使用嗎啡（可促進(jìn)5-HT的釋放）后可出現(xiàn)POD。

多巴胺（dopamine，DA）：DA在調(diào)節(jié)前額葉記憶功能方面起主要作用。腦中DA含量降低可導(dǎo)致動物智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級活動障礙；含量升高也可導(dǎo)致認(rèn)知功能的異常。目前研究認(rèn)為，DA能神經(jīng)元系統(tǒng)功能亢進(jìn)與POCD有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮和硫噴妥鈉能改變腦內(nèi)DA濃度，引起不同程度的精神功能障礙，而DA阻滯劑（如氯丙嗪、氟哌啶醇）有助于緩解癥狀。

內(nèi)源性阿片肽：內(nèi)源性阿片肽分為腦啡肽、內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽和新啡肽，可參與機(jī)體自律功能以及抑制性活動的調(diào)節(jié)。其中，腦啡肽分布于紋狀體、下丘腦和韁核；內(nèi)啡肽主要分布在垂體前葉、中葉以及下丘腦的弓狀核細(xì)胞；強(qiáng)啡肽在垂體后葉和黑質(zhì)中的濃度最高。研究指出，術(shù)后患者體內(nèi)內(nèi)源性阿片肽含量及功能的異常可能是術(shù)后精神狀態(tài)異常的始發(fā)因素，與遠(yuǎn)期康復(fù)進(jìn)程密切相關(guān)。

3.小結(jié)

中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能異常與術(shù)后認(rèn)知功能損傷關(guān)系密切，在缺乏對術(shù)后認(rèn)知功能損傷的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)一步認(rèn)識的情況下，在疾病早期階段，減輕神經(jīng)遞質(zhì)傳遞紊亂的對癥治療可能在改善術(shù)后認(rèn)知功能中發(fā)揮作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，受體間存在著功能上的相互調(diào)節(jié)，即交叉對話。神經(jīng)遞質(zhì)及受體間交叉對話的復(fù)雜性為術(shù)后認(rèn)知功能損傷的防治提供了新視角。目前僅針對一種神經(jīng)遞質(zhì)異常的治療還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑相結(jié)合的治療會更有效。術(shù)后認(rèn)知功能損傷具有復(fù)雜性和進(jìn)展性，各種神經(jīng)遞質(zhì)在其病理生理中的具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。