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北大腫瘤肝膽外一
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結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最新進(jìn)展
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北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽外一科出診信息
腸道血管屏障受損導(dǎo)致
腸道細(xì)菌傳播和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移
本期主講人 閆曉巒 主治醫(yī)師
研究簡(jiǎn)讀
除了腸道內(nèi)粘液和腸上皮屏障外，腸道還具備腸道血管屏障（gut vascular barrier, GVB），其充當(dāng)控制分子和微生物進(jìn)入全身血液循環(huán)中的守門人。在某些條件下，有害的腸道病原體會(huì)越過(guò)上皮屏障，導(dǎo)致腸道血管屏障損傷，最終導(dǎo)致細(xì)菌或其成分傳播到血液循環(huán)和肝臟中。
腸道血管屏障損傷也發(fā)生在某些特定的飲食習(xí)慣下，例如高脂肪、或蛋氨酸/膽堿缺乏的飲食，這表明內(nèi)源性微生物群也可以改變腸道血管屏障。腸道血管屏障缺陷和隨后發(fā)生的血管通透性增加可通過(guò)細(xì)胞膜囊泡相關(guān)蛋白-1（plasmalemma vesicle-associated protein-1，PV-1）的水平來(lái)評(píng)估，其是一種與有孔內(nèi)皮隔膜相關(guān)的血管內(nèi)皮特異性跨膜蛋白。研究假設(shè)結(jié)直腸癌細(xì)胞可能利用腸道血管屏障的破壞轉(zhuǎn)移到肝臟。結(jié)直腸癌是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，大多數(shù)患者最終在原發(fā)腫瘤診斷后5年內(nèi)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是由“轉(zhuǎn)移前生態(tài)位”（免疫缺陷部位）所誘發(fā)的，這種免疫缺陷是由于先天免疫細(xì)胞的堆積以及存在促瘤炎性環(huán)境所致。結(jié)直腸癌還與腫瘤內(nèi)微生物群相關(guān)，Bullman等人的研究表明，原發(fā)性結(jié)腸癌和其對(duì)應(yīng)的的肝轉(zhuǎn)移病灶中會(huì)被相同的細(xì)菌定植，如有核梭桿菌、脆弱擬桿菌和普雷沃氏菌等。目前尚不清楚細(xì)菌是否也可能參與轉(zhuǎn)移形成，并在癌細(xì)胞擴(kuò)散之前、之后或伴隨癌細(xì)胞擴(kuò)散從而定植于遠(yuǎn)處器官。
圖（A）：實(shí)驗(yàn)流程。
圖（B）：共聚焦圖像顯示原核16S rRNA信號(hào)的熒光原位雜交。兩例具有代表性的人類轉(zhuǎn)移性肝癌及其正常肝組織配對(duì)分析。組織切片用DAPI（藍(lán)色）、真細(xì)菌探針（綠色）和加擾探針（未顯示）染色。細(xì)菌由白色虛線圓圈圈出。
圖（C和D）：（C）PV-1高和（D）PV-1低結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移病灶和其對(duì)應(yīng)的健康肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的平均細(xì)菌計(jì)數(shù)。
本研究最終結(jié)果提示：1、 內(nèi)皮標(biāo)志物PV-1是結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立標(biāo)志物；2、 特異性腫瘤駐留細(xì)菌通過(guò)virf1依賴機(jī)制調(diào)節(jié)PV-1水平；3、 PV-1水平與細(xì)菌易位和肝轉(zhuǎn)移相關(guān)；4、 遷移的細(xì)菌可以誘導(dǎo)肝臟中的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。
討論
眾所周知，腫瘤細(xì)胞向區(qū)域淋巴結(jié)的擴(kuò)散與結(jié)直腸癌患者不良預(yù)后相關(guān)，并被用作腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后標(biāo)志物。然而，已經(jīng)表明，來(lái)自原發(fā)腫瘤的不同癌細(xì)胞克隆能夠通過(guò)全身血液循環(huán)定植遠(yuǎn)處器官，這表明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能獨(dú)立于LN轉(zhuǎn)移而發(fā)生。來(lái)自腸道的靜脈血通過(guò)門靜脈直接到達(dá)肝臟，因此，血行轉(zhuǎn)移是最合理的結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞傳播途徑。到目前為止，還沒(méi)有臨床預(yù)后標(biāo)志物可用于根據(jù)腫瘤血管狀況對(duì)結(jié)直腸癌患者分層。在本研究中發(fā)現(xiàn)高頻出現(xiàn)PV-1陽(yáng)性細(xì)胞，可以反映結(jié)直腸癌患者原發(fā)灶血管通透性的增加，并與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)。
研究發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移是一系列事件的最終結(jié)果。細(xì)菌進(jìn)入腫瘤組織，改變腸道血管屏障，然后遷移到肝臟，形成一個(gè)轉(zhuǎn)移前生態(tài)位，為隨后的癌細(xì)胞接種創(chuàng)造土壤。此外，研究進(jìn)一步分析在這一過(guò)程中細(xì)菌所扮演的角色及其分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌（C17）可以通過(guò)III型分泌系統(tǒng)毒力因子（Virf）依賴性機(jī)制直接打開腸道血管屏障，并轉(zhuǎn)移到肝臟，在那里它可以啟動(dòng)免疫細(xì)胞的聚集，有助形成轉(zhuǎn)移前生態(tài)位并最終驅(qū)使肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。相關(guān)研究顯示，在人類結(jié)直腸癌（原發(fā)腫瘤及其配對(duì)的肝轉(zhuǎn)移灶）中可以檢測(cè)到相同的菌株，這表明上述機(jī)制確實(shí)存在。
總之，本研究在此提出了結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移形成的機(jī)制：腫瘤和/或腫瘤相關(guān)微生物群誘導(dǎo)腸道血管屏障破壞，令細(xì)菌到達(dá)肝臟并吸引炎癥細(xì)胞。后者有助于轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成和腫瘤細(xì)胞的定植，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移形成。此外發(fā)現(xiàn)有一些有益的細(xì)菌，如副干酪乳桿菌，它們可以修復(fù)腸道血管屏障使其恢復(fù)正常功能。但目前尚需要進(jìn)一步研究這些細(xì)菌在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮的作用。因此，腸道血管屏障滲透性標(biāo)志物PV-1是一種有前途的預(yù)后標(biāo)志物，單獨(dú)或與區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)聯(lián)合使用，可預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，并可指導(dǎo)區(qū)域淋巴結(jié)陰性患者的后續(xù)治療策略。
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