十一國慶，眾人矚目的2018諾貝爾獎終于揭開面紗，第一個揭曉的是醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎：熱門了多年的腫瘤免疫療法終于得獎了！獲獎?wù)邽槊绹茖W(xué)家James P. Allison（詹姆斯·艾利森）和日本科學(xué)家Tasuku Honjo（本庶佑）。
隨著諾獎謎底揭曉，后臺和微信無數(shù)問題都拋了過來。最簡單的辦法，是去看過去幾年我的一些和免疫治療相關(guān)的科普文章，比如下面這些（更多文章請見文末）：
沒時間一個一個讀？也沒關(guān)系，下面是菠蘿今天被問得最多的十個問題，看完應(yīng)該就可以在這幾天的飯局上和大家談笑風生了。
1：James Allison和Tasuku Honjo 為什么獲得諾貝爾獎？
他們二人的研究工作，極大推動了腫瘤免疫研究領(lǐng)域，最終引出了PD-1/CTLA-4抑制劑等免疫藥物的產(chǎn)生。
艾利森的主要貢獻是首次在動物模型上證明了抑制CTLA-4能控制腫瘤生長，推動了CTLA-4抗體的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、并最終促成了CTLA-4抑制劑Yervoy成為第一個上市的新型免疫藥物。
本庶佑的貢獻是發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的PD-1信號通路，開啟了一個全新的研究領(lǐng)域。值得一提的是，他本身是杰出的免疫學(xué)家，但并沒有在腫瘤免疫領(lǐng)域有太多貢獻。但由于諾獎給的是開創(chuàng)性工作，而這個信號通路后來被證明對腫瘤免疫極其重要，因此他得獎應(yīng)該是可以預(yù)見的。
這兩位科學(xué)家得獎實至名歸，因為腫瘤免疫治療實在是劃時代的革命。但很多科學(xué)家都在這個領(lǐng)域做出了杰出貢獻，是否應(yīng)該有第三個人得獎？如果有，誰應(yīng)該是第三個人？這些問題爭議非常大，有科學(xué)，也有政治，這里就不討論了。就個人而言，陳列平教授毫無疑問在腫瘤免疫領(lǐng)域做出了非常杰出而且持續(xù)的貢獻，這次是遺憾的。無論是否得諾獎，他的貢獻都不會被忘記，也期待更多來自他團隊的突破，畢竟現(xiàn)在的免疫治療還遠不夠完美。
除此之外，我們也不能忘記諾獎背后的無名英雄。這次的諾獎表面上給了基礎(chǔ)科研，但讓他們獲獎的，其實是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)。如果沒有對應(yīng)免疫藥物的出現(xiàn)，PD-1和CTLA-4信號通路的研究不可能獲獎。而免疫藥物的出現(xiàn)，需要成千上萬科學(xué)家，醫(yī)務(wù)人員，患者的參與和奉獻。大家同心協(xié)力，才促進了抗癌領(lǐng)域新的突破！
2：免疫療法為什么是革命性的？
免疫治療之所以讓人激動，主要因為三點：
第一，免疫療法能治療已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥。部分標準療法全部失敗的晚期癌癥患者，使用免疫治療后，依然取得了很好的效果。
第二，免疫療法有“生存拖尾效應(yīng)”。響應(yīng)免疫療法的患者，有很大機會高質(zhì)量長期存活，這批曾經(jīng)被判死刑的晚期癌癥患者通常被稱為“超級幸存者”！在黑色素瘤，肺癌，腎癌等患者中，免疫療法都制造出了一批“超級幸存者”，最初接受治療的一批患者，很多已經(jīng)存活了10年以上！這種“拖尾效應(yīng)”是免疫藥物和化療或靶向藥物最大的區(qū)別。
第三，免疫療法是廣譜型的，可以治療很多種不同的癌癥。異病同治成為了現(xiàn)實。
3：哪些免疫療法是靠譜的？
當年的“魏則西事件”證明了并不是所有的“免疫療法”都是一樣的。為了避免類似悲劇，一方面政府需要加強監(jiān)管，防止無效療法泛濫，另一方面，患者家庭自己要多了解被證明有效的免疫療法。
那到底哪些療法被證明了療效呢？
對于科研者和投資者，這個問題很復(fù)雜，因為科技發(fā)展日新月異，每時每刻都有新的數(shù)據(jù)，隨時都可能出現(xiàn)新的有效的免疫療法。但對于中國患者，主要考慮已經(jīng)中國上市或能在中國參與臨床的療法，答案則簡單得多：
對于多數(shù)實體瘤患者，現(xiàn)在需要關(guān)注的就是“免疫檢查點抑制劑”，包括PD-1/PD-L1抑制劑，CTLA-4抑制劑等。這類藥物對部分實體瘤，比如肺癌、黑色素瘤、腎癌、膀胱癌、頭頸癌等效果不錯。
另一個更小眾，但值得血液癌癥患者重點關(guān)注的免疫療法是CAR-T細胞療法，它對B系急淋白血病，多發(fā)性骨髓瘤等患者有效。
值得一提的是，淋巴瘤比較特別，它兼有血液癌和實體瘤的一些特點，根據(jù)不同淋巴瘤亞型，免疫檢查點抑制劑和CAR-T療法都可能有效。
其它很多療法，包括溶瘤病毒，TIL，TCR-T，BiTE雙抗等，都在某些患者身上起效，但目前在中國還沒有上市。暫時就不討論了。
4：免疫療法到底怎么工作的？
免疫細胞是我們身體的保護神，正常情況下，能清除掉一看就不是好人的“癌細胞”。免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。
首先是識別。免疫細胞需要識別腫瘤細胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是壞蛋。這就像巡警從發(fā)型，衣著，紋身等綜合外表信息，判斷街上一個人是不是黑社會。
然后是消滅。警察光知道一個人是黑社會并沒有用，還需要能鏟除他們。同樣道理，免疫細胞也不能光發(fā)現(xiàn)癌細胞，還需要清除它。
癌癥的發(fā)生，說明免疫細胞的監(jiān)管作用失靈了，這叫做“免疫逃逸”。識別和消滅這兩步之中，至少其中一個出了問題。
有些時候，“識別”會出問題，因為癌細胞通過偽裝，外表怎么看怎么像好人，免疫細胞無法識別。還有些時候，“消滅”這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒啥反應(yīng)，變成“圍觀吃瓜警察”。通常，這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞發(fā)送各種信號，來抑制免疫細胞的活性。就像壞蛋給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”。
免疫療法，就是要修復(fù)這些缺陷，幫助免疫細胞識別癌細胞，或者幫助免疫細胞消滅癌細胞。
之前提到的CAR-T免疫細胞療法，主要是幫助識別癌細胞，而免疫檢查點抑制劑，則主要是幫助消滅癌細胞。
5：免疫檢查點抑制劑的原理是什么？
免疫檢查點抑制劑是目前最受關(guān)注的免疫療法，因為它適應(yīng)癥很廣，在很多實體瘤里，都有不同程度的效果。
目前國外已經(jīng)上市的免疫檢查點抑制劑有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑制劑，PD-1抑制劑，和PD-L1抑制劑。相對于CTLA-4藥物，PD-1/PD-L1抑制劑副作用更小，而且整體療效更好。目前普遍認為，它們會成為未來癌癥治療的中堅力量。
那PD-1/PD-L1這樣的免疫檢查點抑制劑到底是怎么起效的呢？簡單而言，是幫助已經(jīng)識別癌細胞，但處在“吃瓜群眾”狀態(tài)的免疫細胞，重獲戰(zhàn)斗力。
PD-1/PD-L1這倆蛋白，平時的功能是為了防止免疫細胞誤傷正常細胞。正常細胞表面表達PD-L1，免疫細胞表面表達PD-1，它倆是一對鴛鴦，一旦結(jié)合，免疫細胞就知道，對方是好細胞。
但這個機制被一些聰明的癌細胞學(xué)會了，成為癌細胞抑制免疫細胞的一個關(guān)鍵套路。癌細胞通過表達大量PD-L1蛋白來結(jié)合免疫細胞表面的PD-1。從而欺騙免疫細胞，傳遞一個錯誤信號：對方是好細胞，別殺死它。
PD-1抑制劑也好，PD-L1抑制劑也好，作用原理很類似，就是棒打鴛鴦，把它倆強行拆開，從而打破這種抑制。消除了抑制以后，免疫細胞就像打了雞血一樣，對癌細胞開展攻擊。
6：上市的PD-1/PD-L1類免疫藥有哪些？
截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：
Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥）；
Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥）；
Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥）；
Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥）；
Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。
國產(chǎn)的類似藥物有很多，但都還沒上市，有幾家比較領(lǐng)先，包括信達、恒瑞、君實和百濟，不出意外的話，應(yīng)該都會盡快上市。
7：使用PD-1/PD-L1免疫療法之前需要做基因測序么？
使用靶向藥物之前，我們都需要先進行基因測序，只有攜帶特定基因突變的患者，才被推薦使用某種靶向藥物。比如，用EGFR靶向藥之前應(yīng)該檢測EGFR基因突變，用ALK靶向藥物前應(yīng)該檢測ALK基因融合。
那使用免疫療法，比如PD-1抑制劑之前，也必須做基因測序么？
不必須，但可以考慮。
為什么不必須呢？
因為免疫系統(tǒng)和基因突變關(guān)系很復(fù)雜，目前無法用簡單基因檢測來準確預(yù)測免疫療法效果。
但為什么可以考慮呢？
因為還是能有一些幫助和提示。一方面，我們可以通過基因測序獲取“腫瘤突變負荷（TMB）”的信息。TMB高的患者，響應(yīng)PD1類療法的概率會提高。另一方面，具有某些突變的腫瘤，幾乎可以確定不響應(yīng)腫瘤療法，比如KRAS和STK11雙突變的肺腺癌。這些患者進行測序確認后，應(yīng)該優(yōu)先考慮其它療法。
如何找到更好的“療效預(yù)測標記物”（生物標記物），篩選合適的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑是目前整個腫瘤免疫治療領(lǐng)域最熱火朝天的研究課題。基因檢測是否有必要，很大程度上，將取決于未來找到什么樣的生物標記物。
8：PD-1/PD-L1類免疫藥物到底在什么腫瘤類型中有效？
這類免疫藥屬于廣譜抗癌藥，對多種癌癥都能起效。O藥（Opdivo）和K藥（Keytruda）的OK組合是臨床數(shù)據(jù)最多的，他們各自都因為數(shù)據(jù)良好，在很多個適應(yīng)癥中被批準了。
比如O藥，已獲批15個適應(yīng)癥，用于治療8種不同的腫瘤，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、MSI-H型結(jié)直腸癌和肝癌。
而K藥也不少。
9：PD-1類免疫療法效果如何？
在某些患者中，免疫療法效果不錯，比如經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，或是MSI-H/dMMR亞型的患者。
但如果完全不加檢測和挑選（比如PD-L1蛋白檢測和TMB檢測），在絕大多數(shù)實體瘤患者中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率其實并不高：通常在10%-25%左右。如何提高免疫療法有效率，是下一步研究的重中之中。
更詳細的數(shù)據(jù)可以看以前整理的一篇文章：50篇文章數(shù)據(jù)大匯總：免疫藥物療效到底如何？。
10：PD-1抑制劑的副作用如何？如何處理？
免疫療法的副作用整體而言顯著小于傳統(tǒng)的化療，也小于多靶點的靶向藥物。由于它作用機制是激活免疫系統(tǒng)，因此最常見的副作用就是過度激活導(dǎo)致的發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，通常都不嚴重，對癥處理即可，比如用退燒藥、止痛、多休息等。
5%-10%的患者，會出現(xiàn)比較嚴重的免疫相關(guān)反應(yīng)：比如甲狀腺炎癥、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。這些問題需要及時處理，如果發(fā)現(xiàn)不及時，甚至可能發(fā)生致命的事故。隨著免疫療法的流行，基層醫(yī)生盡快熟悉和掌握免疫療法副作用的處理，至關(guān)重要。
總之，恭喜獲得諾獎的科學(xué)家。但在努力把癌癥變成慢性病的路上，諾獎遠不是終點，大家繼續(xù)一起努力！
致敬生命！
聯(lián)系客服
