撰文丨王聰編輯丨王多魚 人類和其他哺乳動物一樣，身體被包括細菌在內(nèi)的數(shù)萬億微生物占據(jù)，它們與人類組成了一個共生系統(tǒng)。這些細菌對人體健康發(fā)揮著重要作用，例如腸道菌群，影響著人類的代謝、腸道健康、自身免疫疾病、對治療藥物的反應，甚至還會影響人類壽命。 然而，也有不少細菌的感染會導致人類疾病，甚至危及生命，例如臭名昭著的結核桿菌（導致肺結核）、霍亂弧菌（導致霍亂）等等。在人類歷史上，感染這些致病細菌，除了依賴人體自身的免疫系統(tǒng)，幾乎無解。直到100年前，青霉素的發(fā)現(xiàn)和應用開啟了抗生素時代，讓人類第一次有了戰(zhàn)勝致病細菌的能力，更是直接提升了人類的壽命。 解決抗生素耐藥性迫在眉睫 100年來，抗生素的廣泛應用也帶來了一個巨大的危機——抗生素耐藥性（AMR），據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計，2019年全球約有120萬人死于抗生素耐藥性（AMR）所加劇的細菌感染，這已經(jīng)高于艾滋病導致的死亡人數(shù)。更重要的是，照此發(fā)展，到2050年，抗生素耐藥性（AMR）將可能導致超過1000萬人死亡，這將超過癌癥導致的死亡人數(shù)。 目前，已知的抗生素主要有四種不同的殺菌機制——抑制細菌細胞壁的合成；與細菌細胞膜相互作用；干擾細菌蛋白質的合成；抑制細菌的核酸復制和轉錄。例如，最經(jīng)典的抗生素青霉素就是通過抑制細菌細胞壁合成來達到殺菌的效果。但如果細菌對其中一種機制產(chǎn)生耐藥性，那么同機制的其他抗生素往往也將失效。 因此，發(fā)現(xiàn)全新靶點的新類別抗生素來消滅超級耐藥菌迫在眉睫。然而，開發(fā)新型抗生素遠非易事，我們都知道新藥研發(fā)的“雙十定律”（一款創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，平均成本超過10億美元、研發(fā)周期大于10年），而抗生素的研發(fā)平均需要16億美元。更關鍵的是，漫長的開發(fā)過程導致一些抗生素獲批后，還沒開始大規(guī)模的臨床應用，就已經(jīng)有細菌出現(xiàn)了抗藥性【1】。 劉冰教授團隊的突破性發(fā)現(xiàn) 2022年2月，西安交通大學第一附屬醫(yī)院劉冰教授團隊在國際著名學術期刊《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一篇題為：Bacteriophage protein Gp46 is a cross-species inhibitor of nucleoid-associated HU proteins 的研究論文。
劉冰教授團隊從細菌的天敵噬菌體出發(fā)，在世界上首次發(fā)現(xiàn)了噬菌體編碼靶向細菌類組蛋白 HU 的抑菌基因，并詳細闡述了噬菌體 Gp46 蛋白通過與 HU 結合而抑制細菌的詳細機制，Gp46 在模式菌種的表達會引起菌體變長，擬核區(qū)消失，最終導致細菌死亡。
基于華為云盤古藥物分子大模型篩選得到的藥物分子 Drug X 有望解決抗生素耐藥難題 如前文所述，目前已知的抗生素有四種不同的殺菌機制，細菌一旦對其中一種機制產(chǎn)生耐藥性，那么同機制的其他抗生素往往也將失效。因此，發(fā)現(xiàn)全新靶點的新類別抗生素將是抗菌藥領域的重大突破。 而超級抗菌藥 Drug X 有望成為全球近40年來首個新靶點、新類別的抗生素。Drug X通過靶向微生物類組蛋白 HU，抑制細菌的DNA復制，以達到抗菌效果，是世界上首次發(fā)現(xiàn)噬菌體編碼靶向細菌類組蛋白HU的抑菌抑制劑。在新的抗菌機制下，細菌將很難產(chǎn)生耐藥性。 此外，劉冰教授團隊的實驗證明，超級抗菌藥 Drug X 是廣譜抗生素，可廣泛抑制大部分細菌：包括金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌等大部分臨床重要耐藥細菌，以及頂復門類寄生蟲（包括瘧原蟲、弓形蟲），這為以后耐藥菌、瘧原蟲的防治奠定了重要基礎，未來可用于治療結核病、淋病等疾病。 華為云AI助力超級抗菌藥研發(fā) 藥物研發(fā)平均周期超過10年，其中先導藥物的設計就需要3-5年之久，科研人員需要反復對不同小分子化合物進行結合實驗、結構修改及效果驗證，以找到最理想的小分子化合物。在數(shù)以億計的小分子化合物面前，傳統(tǒng)人工篩選的方式不僅試錯成本高，而且高度依賴藥物學專家的經(jīng)驗。 研發(fā) Drug X 時，劉冰教授剛回國不久，實驗室還在建設中，在進行 AI 輔助藥物設計的過程中，很快就遇到了算力不足等問題。此時，華為云團隊伸出了援手。 劉冰教授表示，華為云盤古藥物分子大模型在“藥物分子篩選”和“藥物分子優(yōu)化”這兩大環(huán)節(jié)對 Drug X 的研發(fā)提供了重要幫助。 華為云盤古藥物分子大模型預先學習了17億個藥物分子的化學結構，生成了包含超過1億種可用于虛擬篩選的新分子結構的藥物數(shù)據(jù)庫 DrugSpaceX，為開展虛擬篩選和藥物分子設計提供了高質量的資源。 在這個全新的億級小分子庫中，華為云通過AI對藥物分子的80多種理化性質（包括水溶性、代謝活性、排泄速率、毒性等）進行屬性預測和打分，篩選出成藥性好，且結構新穎性為100%的藥物分子。
通過華為云AI輔助藥物設計服務平臺進行藥物分子篩選 在 AI 優(yōu)先推薦的藥物分子基礎上，劉冰教授團隊再進一步進行人工實驗驗證。實驗結果表明，華為云盤古藥物分子大模型的成藥性預測準確率比傳統(tǒng)方式高20%，進而提升研發(fā)效率，讓先導化合物的研發(fā)周期從數(shù)年縮短至一個月，同時降低70%的研發(fā)成本。 篩選出一個較為理想的可成藥小分子化合物后，劉冰教授團隊需要進一步對小分子化合物的結構進行定向優(yōu)化。他們通過華為云盤古藥物分子大模型的結構優(yōu)化器成功提高了發(fā)現(xiàn)的小分子化合物與目標抗菌靶點蛋白的結合，降低了與人體蛋白的結合，通過更科學的藥物結構設計，降低新藥可能對人體產(chǎn)生的毒副作用。 總的來說，除了縮短研發(fā)時間、降低研發(fā)成本，華為云盤古藥物分子大模型還能夠對篩選后的先導化合物進行定向優(yōu)化，幫助降低候選新藥的毒副作用。
劉冰教授（左）與科研小組進行項目討論最后，劉冰教授介紹道，超級抗菌藥研發(fā)已取得重要突破，于近期在國際范圍內(nèi)申請專利，目前正在進行支持 IND（新藥臨床研究審批）申報的臨床前研究階段。 2020年，AlphaFold2 憑借對蛋白質結構的精準預測一戰(zhàn)成名，成功入選了《自然》以及《科學》雜志各自評選的年度十大科學突破之首。如今，人工智能（AI）已成為醫(yī)藥行業(yè)的核心技術新助力，憑借機器學習、圖像識別等獨特優(yōu)勢，AI 具有縮短新藥發(fā)現(xiàn)時間、節(jié)省研發(fā)成本、提高凈收入的巨大潛力。 超級抗菌藥 Drug X 的研發(fā)，正體現(xiàn)了 AI 輔助藥物設計的強大威力，正如劉冰教授所說：AI 輔助藥物設計，不僅提高了藥物研發(fā)的效率，降低了成本，還大大降低了藥物研發(fā)的門檻，激發(fā)了更多人參與到藥物研發(fā)中來。 參考資料： 1.https://www.nature.com/articles/s41579-019-0293-32.https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2116278119
