本文刊于：中華胃腸外科雜志, 2017,20(07): 721-725
作者：李子禹 薛侃 季加孚
季加孚 教授
摘要
臨床上，部分晚期胃癌患者通過非手術治療獲益；但也確有部分患者通過積極的手術治療，獲得了長期生存。隨著近年來新型藥物的出現(xiàn)、治療手段的多樣化及多學科診治模式的發(fā)展，轉化治療的理念應運而生。限于晚期胃癌異質性強，表型多樣，臨床難以獲得高級別證據(jù)以指導治療。本文通過梳理晚期胃癌與轉化治療的定義，引入晚期胃癌常見臨床表現(xiàn)包括腹膜轉移、肝轉移、第16組淋巴結轉移、腹腔細胞學陽性和原發(fā)病灶侵犯鄰近臟器（T4b）等，試將晚期胃癌分為評估后可切除型與不可切除型?？汕谐廷羝谖赴杭粗覆捎矛F(xiàn)有診斷工具評估原發(fā)病灶及轉移灶確認可獲得R0切除，且可得到患者身體狀況或醫(yī)療條件等是否符合手術等的臨床評估，根據(jù)治療難度與風險分為低風險與高風險者。不可切除型Ⅳ期胃癌：是指通過現(xiàn)有診斷工具評估原發(fā)病灶及轉移灶無法獲得R0切除，根據(jù)轉化治療的成功與否分為轉化組、部分轉化組與未轉化組，對于這部分患者，手術治療需更加謹慎，應依托多學科協(xié)作模式進行治療方案的制定、手術時機的判斷及手術方式的選擇。在轉化治療現(xiàn)狀下依據(jù)診斷和治療措施加以分型，可能有助于更好地開展證據(jù)級別較高的臨床試驗。
晚期胃癌表型多樣。臨床上，部分晚期胃癌患者通過積極的手術治療可獲得長期生存；但也有部分患者在僅行非手術治療后同樣可以獲益。隨著新型藥物的出現(xiàn)及療效的提高，部分胃腸道腫瘤患者在藥物治療有效的前提下，通過根治性手術達到了長期生存。隨著治療手段的多樣化及多學科診治模式的發(fā)展，轉化治療（conversion therapy）的概念應運而生。我們通過梳理晚期胃癌與轉化治療的定義，試將晚期胃癌分為評估后可切除型（Resectable Ⅳ）與評估后不可切除型（Unresectable Ⅳ）并加以討論，以便于臨床應用分析及開展相應的臨床研究。
一、晚期胃癌定義的演變
狹義地講，晚期胃癌的臨床定義系指轉移性胃癌或Ⅳ期胃癌。但隨著AJCC第8版分期的更新，轉移性胃癌與Ⅳ期胃癌在定義臨床分期時出現(xiàn)了差異[1]。分期的制定主要依托于患者的預后，其中Ⅳ期胃癌自然是其中預后最差的部分。在第6版AJCC分期中，T4N1以上的患者，即便不存在遠處轉移，也因為預后較差，被認為是Ⅳ期胃癌[2]。而在第7版分期中，根據(jù)預后的差別增加了ⅢC期，并將只有遠處轉移的患者劃入Ⅳ期胃癌。同時，隨著腹腔鏡探查與細胞學檢測技術的發(fā)展，證實腹腔游離癌細胞陽性患者預后較差，單純細胞學陽性也被劃入到Ⅳ期胃癌中[3]。近期發(fā)布的AJCC第8版分期在制定時納入了更多的數(shù)據(jù)，首次定義了臨床分期，其中cT4b即考慮侵犯鄰近臟器的腫瘤由于其較差的預后也被劃入了臨床Ⅳ期胃癌當中[1]。分期的演變體現(xiàn)著臨床治療指導意義的側重。
二、晚期胃癌外科治療觀念的演變
晚期胃癌長期以來被認為是外科治療的禁區(qū)。而轉化治療的概念最早是在1996年由NCCN直腸癌專家組成員Bismuth教授在結直腸癌的治療中提出的[4]。目前，轉化治療已經被作為轉移性結直腸癌多學科協(xié)作治療的標準模式，并成為晚期或復發(fā)的結直腸癌患者延長生命的重要影響因素之一，5年生存率可提升至30%~50%[5]。此后，胃癌相關研究中將此類手術稱為轉化手術（conversion surgery）[6]、繼發(fā)胃切除術（secondary gastrectomy）[7]及輔助手術（adjuvant surgery）等，意指化療有效后的切除，與轉化治療應屬同義[8]。既往的一些關于胃癌轉化治療的研究不乏有益的提示，如轉化治療后獲得根治性切除是所有患者的獨立預后因素[9]、起始非治愈因素為淋巴結轉移者的療效優(yōu)于腹膜種植者[7]以及病理評效為獨立預后因素[10]。隨機對照研究是評估轉化治療療效的理想方法，但面對晚期胃癌本身異質性及研究背景的復雜性，開展此方面的隨機對照研究在臨床實踐中極為困難，故針對晚期胃癌外科治療的具有高級別證據(jù)的文章寥寥無幾。
日本Yoshida等[11]基于豐富的臨床經驗，結合腫瘤生物學行為基礎，提出了現(xiàn)今為止關于晚期胃癌最為系統(tǒng)的分型方法，該分型首先根據(jù)是否存在肉眼可見的腹膜轉移，將晚期胃癌分為兩大類，進而按照可切除性與轉化難度遞增分為4型。此分型為我們提供了非常好的借鑒，對不同類型晚期胃癌可切除性與轉化性難易，以及可能的治療方式有了直觀判斷。
但近年來腹膜轉移治療手段逐漸多樣化，而無論腹腔化療、腹腔熱灌注化療還是系統(tǒng)化療等聯(lián)合手術，都有部分患者可從中獲益[9,12]。而另一方面，腹膜轉移是晚期胃癌中比例最大的部分，但病例難以匯集是臨床研究開展的最大阻力。因此，作者認為，結合現(xiàn)有臨床診治水平，相對簡單易行的分類方法更有助于此方面研究的進展及臨床工作的推動。
三、Ⅳ期胃癌根據(jù)外科可切除性的分型
結合現(xiàn)有理論基礎及本中心經驗，我們基于現(xiàn)階段胃癌臨床診斷水平及治療難度與風險，引入晚期胃癌常見的臨床表型，包括腹膜轉移、肝轉移（實體器官）、第16組淋巴結轉移（遠處淋巴結）、腹腔細胞學陽性和原發(fā)病灶侵犯鄰近臟器（T4b）等指標，將晚期胃癌分為臨床評估后可切除型（Resectable Ⅳ）和評估后不可切除型（Unresectable Ⅳ），試圖幫助更好地開展臨床實踐與相應研究，探討外科治療面臨的現(xiàn)狀以及后續(xù)可開展的研究點。該分型于2017年韓國國際胃癌周（KINGCA）上首次進行了口頭匯報。基于手術的晚期胃癌分型設想見圖1。
圖1 基于手術的晚期胃癌分型設想
（一）可切除型Ⅳ期胃癌（Resectable Ⅳ）
系指采用現(xiàn)有臨床診斷工具包括血液學檢查、內鏡、超聲內鏡、CT、MRI及PET-CT（必要時）來評估原發(fā)病灶及轉移灶，確認可獲得R0切除（原發(fā)灶及所有轉移灶的切除）。在此基礎上考慮治療難度與風險的因素，再將該型患者分為低風險組與高風險組。
1．低風險組（low-risk）：
強調以相對較低的手術代價即可獲得R0切除，如'容易切除'的肝轉移灶（單發(fā)、單葉或< 3="">4b期腫瘤（侵犯結腸、胰尾或脾臟等）及腹膜轉移灶（腹膜轉移分布在一個區(qū)域內，即日本分型P1）。單純的腹腔沖洗細胞學檢查CY（+）的預后相對較好，也歸為此類[13]。此類應屬Ⅳ期胃癌患者中相對較早的部分，尚無明確證據(jù)對比直接手術與先化療再手術的優(yōu)劣性，而與傳統(tǒng)D2手術相比，此類患者擬接受的手術并未明顯增加風險與付出額外的代價。直接手術或先化療再手術將是后續(xù)的研究重點，而低風險組患者的納入條件以及手術風險的控制也是未來研究點之一。
2．高風險組（high-risk）：
高風險組的手術代價與風險明顯高于D2手術，如第16組淋巴結轉移、'不易切除'的肝轉移、'不易切除'的T4b（需行Whipple術或聯(lián)合開胸等）及'不易切除'的腹膜轉移（P2及P3）等。值得一提的是，雖然JCOG9501中清掃第16組淋巴結結果并未提示會顯著增加并發(fā)癥發(fā)生率（P= 0.07），但手術平均時間增加1 h，出血量增加230 ml，且這是由日本有經驗的中心提供的數(shù)據(jù)，故將其劃入高風險組[14]。對于該組病例，我們傾向于先行系統(tǒng)治療，一方面期望獲得降期以降低手術風險；另外可在治療中篩選不適宜手術的病例，最大程度避免不必要的手術；同時也可獲得一定的藥敏方面證據(jù)，理念類同新輔助化療[15]。當然，雖同樣也存在若術前治療無效、患者將可能會失去切除機會等問題，但畢竟此部分患者獲得R0切除的風險較大、且預后并不樂觀。此類Ⅳ期患者究竟應直接手術還是先行化療？目前同樣并沒有高級別證據(jù)。針對此類病例開展前瞻性隊列研究以探討治療模式應是合理可行的。REGATTA研究即為一個很好的示例，但此研究沒有強調患者起始治療時病變的可切除性，手術方式為D1。因此，其結論對于可切除型患者治療的借鑒價值是有限的[16]。
可切除型Ⅳ期胃癌的共性是轉移病灶腫瘤負荷相對局限、且可得到較為明確的臨床評估包括患者身體狀況或醫(yī)療條件等是否符合手術，治療模式的選擇類同于局部進展期胃癌。而相應外科治療的技術要求與風險應成為此型病例是否直接手術的重要考慮因素。
（二）不可切除型Ⅳ期胃癌（Unresectable Ⅳ）
是指通過現(xiàn)有診斷工具評估原發(fā)病灶及轉移灶無法獲得R0切除者，包括技術上難以切除的肝轉移灶、廣泛第16組淋巴結轉移、廣泛腹膜轉移以及侵犯鄰近臟器無法獲得R0切除的腫瘤等。此型病例的首選治療，以不考慮手術而以系統(tǒng)治療為主應屬共識。而這類患者經過系統(tǒng)治療后獲得了R0手術，才是前面提及的轉化治療。當然，此類病例是否適宜接受針對腫瘤的治療須謹慎對待。不可切除型Ⅳ期胃癌根據(jù)轉化成功與否分為轉化組、部分轉化組和未轉化組。
1．轉化組（conversed）：
對于轉化治療效果好繼之成為可R0切除者，定義為轉化治療成功。該組患者的主要研究點在于轉化治療的優(yōu)化方案、手術時機以及手術方式的選擇。此時，相比初始診斷為可切除型病例，在治療選擇方面是否采取同樣的態(tài)度，同樣面臨其他瘤種治療經驗的考驗。比如腸癌肝轉移患者，病灶化療后消失為治療帶來了困惑[17]；如腹膜轉移，沒有肉眼可見的病灶并不代表轉移灶完全緩解，故僅切除原發(fā)灶是否合理？是否應連同腹膜切除或活檢？是否需聯(lián)合腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）及腹腔化療（intraptritoneal chemotherapy，IPC）？諸多問題尚需后續(xù)研究解答。
2．部分轉化組（partly conversed）：
對于經過轉化治療有效、但仍無法獲得R0切除的病例，稱為轉化治療部分成功。這類患者雖然未能達到R0切除的標準，但是既往多項研究顯示，其可從單純原發(fā)灶的切除中獲益[18,19,20]。切除原發(fā)灶是否存在意義？化療時間及手術時機如何抉擇？當不同的病灶對化療呈現(xiàn)不同的療效時，又該如何區(qū)分？此類部分轉化但可能通過外科治療獲益的患者也應得到足夠的重視。
3．未轉化組（non-conversed）：
轉化失敗、病情進展的患者被歸入未轉化組。對于該組病例，跨學科的多學科綜合治療（MDT）無疑是最合理的決策途徑，外科治療僅適宜在出現(xiàn)合并癥時考慮。同時，符合倫理的新型試驗性治療也是選項之一。
總之，對于不可切除型晚期胃癌病例，治療方案、手術時機以及手術方式的選擇應是研究的重點。我們認同手術治療更需謹慎。上述分型包含一定的主觀因素，但有客觀的診斷證據(jù)。因此，在臨床研究及研討時還是有可評估的共同標準的。當然須強調的是，可切除與否以及療效的判斷與治療選擇等一定要依托于多學科協(xié)作模式。
四、Ⅳ期胃癌外科手術切除范圍的探討
對于Ⅳ期胃癌的治療，外科醫(yī)生除了判斷能否切除及掌握手術時機外，另一個關鍵問題就是手術切除范圍。在上述分型中，我們傾向于手術范圍以D2為基礎，當然也是考慮到目前D2手術的普及與成熟程度。僅切除原發(fā)灶而不進行D2的手術僅限于出現(xiàn)出血或梗阻等急癥的病例；D2+的擴大淋巴結清掃手術可用于可切除型以及轉化成功的不可切除型第16組淋巴結轉移者；D2聯(lián)合臟器切除的手術適于可切除型以及轉化成功的不可切除型的臟器轉移者；D2聯(lián)合腹膜切除針對于可切除型以及轉化成功的不可切除型的腹膜轉移者，同時可考慮聯(lián)用HIPEC或IPC等。以上闡述的手術范圍并沒有足夠的證據(jù)，需今后研究加以證明。
五、研究現(xiàn)狀與展望
由于晚期胃癌異質性強，患者比例有限，難以進行相應的大型研究。以北京大學腫瘤醫(yī)院為例，目前正在開展的對于單純游離癌細胞學檢測陽性患者的臨床試驗，入組進度緩慢[21]。而前期完成的同時性胃癌多發(fā)肝轉移原發(fā)病灶切除意義的研究也是如此，歷時1年半也僅入組49例，雖得出胃原發(fā)灶切除對于選擇后的患者有益，但單中心非隨機研究結果的證據(jù)級別有限[20]。鑒于此，若今后根據(jù)可切除性與否分類是否更利于此領域研究中心統(tǒng)一標準、匯集病例？這也是本文拋出此分型的初衷之一。近期，日本發(fā)表的關于腹膜轉移腹腔聯(lián)合系統(tǒng)化療后手術治療的回顧性研究中提到，一些腹膜轉移控制數(shù)年的病例，原發(fā)病灶在數(shù)月內進展，故此部分患者手術的主要目的，是切除原發(fā)病灶以預防原發(fā)病灶可能導致的新的轉移以及控制出血和梗阻等，并延長生存期[22]。他們的研究顯示，100例患者中大多數(shù)未獲得R0切除，且并非都是'轉化手術' ；關于手術的時機，他們也是經驗性地根據(jù)患者轉移病灶的負荷來區(qū)別對待，負荷大者術前治療周期長；文中最后也提到了治療的復雜性以及開展隨機對照研究的重要性[22]。當然，晚期胃癌的不同轉移途徑可能預示著不同的生物學行為，根據(jù)具體表型分類的研究意義不可否定，但如能合理集中病例，在轉化治療現(xiàn)狀下依據(jù)診斷和治療措施加以分型，像傘式研究的道理一樣（umbrella trial），可能有助于更好地開展證據(jù)級別較高的臨床試驗[23]。此外，不能忽視晚期胃癌的另一個問題：怎樣更好地提高生活質量？生活質量的改善是否仍可以視為治療有效？畢竟針對晚期胃癌療效不佳的現(xiàn)狀，是否治療及是否針對腫瘤積極治療都是值得商榷的。在由醫(yī)生主導的評價體系中，醫(yī)生應在患者充分知情方面充分發(fā)揮自己的作用，通過多學科的共同協(xié)作是當前應對晚期胃癌的最好模式。
參考文獻(略)
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